항암 치료 약물 독소루비신(doxorubicin)이 유발하는 심장 독성의 새로운 발병 기전이 밝혀졌다.
연세대학교 의과대학 생화학분자생물학교실 이승현 교수, 세브란스병원 심장내과 오재원 교수, 한국식품연구원 최효경 책임연구원 연구팀이 독소루비신 유발 심장 독성 발병 기전에서 TBL1X 유전자의 새로운 역할을 규명했다고 13일 밝혔다.
이번 연구 결과는 유럽심장학회가 발행하는 국제학술지 ‘심혈관연구’(Cardiovascular Research, IF 10.9)에 게재됐다.
독소루비신은 항암 치료에 사용하는 안트라사이클린 계열 약물로, 심장 독성을 유발하는 부작용이 있다. 독소루비신이 유발하는 심장 독성의 발병 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않아 예방과 치료 전략을 찾기 위한 연구가 전세계적으로 이뤄지고 있다.
연구팀은 이번 연구에서 심장 독성을 일으키는 유전자의 역할을 규명해 새로운 치료 전략 방향을 제시했다.
연구팀은 확장성 심근병증으로 심장 이식을 받은 환자 심장 조직에서 TBL1X 단백질의 감소를 확인했다. 이러한 감소는 TBL1X 단백질 절단의 영향이었고 카스파제-3(Caspase-3) 효소가 TBL1X 단백질 절단을 일으켰다. 유전자조작 기법 클로닝(Cloning)을 통해 TBL1X 단백질 절단이 일어나지 않게 조작하면 독소루비신 처리로 증가했던 세포사멸 신호(Apoptosis)와 윈트 신호(WNT)의 억제가 줄었다.
연구팀은 이러한 결과가 실제 사람 심근세포에서도 나타나는지 확인했다. 정상형 사람유도만능줄기세포에서 유래한 심근세포를 제작하고 심근세포의 전기생리학적 기능을 평가할 수 있는 다중 전극 어레이와 칼슘 흐름 측정을 이용했다. TBL1X 절단을 저해하면 독소루비신에 의해 나타나는 심근 박동 능력 감소, 전도율 지연 및 불규칙성 등 심근 기능 저하가 개선하는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 개선 효과는 동물 모델에서도 발견됐다.
이승현 교수는 “이번 연구는 독소루비신이 만드는 카스파제-3가 TBL1X 단백질을 절단하고 이로 인해 윈트 신호전달이 억제돼 심근세포 사멸이 일어나는 기전을 세계 최초로 밝혀냈다”고 밝혔다.
최효경 책임연구원은 “독소루비신 유발 심장 독성을 완화시킬 수 있는 새로운 치료 타깃으로 TBL1X의 중요성을 제시해 독소루비신 부작용을 줄일 수 있는 치료법 개발에 기여할 것으로 기대한다”고 말했다.
한편, 이번 연구는 과기정통부 기초연구사업(2022R1H1A2003919, 2019R1C1C1002334, 2020R1A2C1100320), 한국식품연구원 기본사업(E0210400), 보건복지부 한국보건기술연구개발사업(HI22C0198)의 지원으로 수행됐다.
그림설명) 독소루비신에 의해 TBL1X 단백질이 절단되고 이로 인해 WNT 신호전달이 억제돼 심장 세포의 세포사멸이 일어난다. 이러한 연구 결과는 확장성 심근병증 환자 조직, 사람유도만능줄기세포 유래 심근세포, 심장 독성 동물 모델에서 확인됐다.
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