RUBY 3상 연구 Part1 2차 중간 분석 결과, dMMR/MSI-H 환자 대상 

1차치료, 젬퍼리와 백금기반 화학요법 대조군 比 사망위험 68%감소

한국GSK(한국법인 대표이사 마우리치오 보르가타)는 자사의 자궁내막암 치료제 젬퍼리(성분명 도스탈리맙)가 RUBY 3상 임상연구의 Part1 두번째 중간 분석(NGOT-EN6/GOG-3031)서 진행성 또는 재발성 불일치 복구결함/고빈도 현미부수체 불안정(DNA Mismatch Repair Deficient/Microsatellite Instability-High, 이하 dMMR/MSI-H) 자궁내막암 환자를 대상으로 전체생존기간(Overall Survival) 개선을 확인했다. 

11일 한국GSK에 따르면 RUBY 임상연구의 Part1은 진행성 또는 재발성 자궁내막암 성인 환자의 1차 치료에서 젬퍼리와 백금 기반 화학요법(카보플라틴+파클리탁셀) 병용요법을 대조군인 위약과 백금 기반 화학요법 병용요법과 비교 평가한 글로벌, 무작위배정, 이중맹검 3상 연구이다.

3기 혹은 4기 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자 494명을 대상으로 진행됐으며, dMMR/MSI-H 바이오마커를 보유한 환자는 118명이었다.

첫번째 중간 분석의 1차 평가변수는 무진행생존율(Progression Free Survival, PFS), 두번째 중간 분석의 1차 평가변수는 전체생존기간(Overall Survival, OS)으로 설정됐다.

이번 발표된 두번째 중간분석에서 젬퍼리 병용요법은 진행성 또는 재발성 dMMR/MSI-H 자궁내막암 환자의 사망 위험을 대조군 대비 68%(95% CI, 0.17%-0.63%) 감소시켰다.1 예상 추적 기간 중앙값 36.6개월 동안 dMMR/MSI-H 젬퍼리 병용요법군은 전체생존기간 중앙값에 도달하지 않은 반면, 위약 대조군의 전체생존기간 중앙값은 31.4개월로 나타났다.

 24개월 시점 dMMR/MSI-H 자궁내막암 환자군에서 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 분석을 통해 추정되는 젬퍼리 병용요법군의 생존율(Probability of survival)은 82.8%(95% CI, 69.5%-90.7%)로, 위약 대조군(57.5%, 95% CI, 44.4%-68.6%) 대비 25.3% 높았다.

이번 연구는 지난 6월 10일, 유럽종양학회(European Society For Medical Oncology, ESMO)의 학술지 Annals of Oncology 35호에 게재됐다.

젬퍼리는 진행성 또는 재발성 자궁내막암 전체 환자군에서도 위약 대조군 대비 사망 위험을 감소시켰으며, 안전성 프로파일은 지난 1차 중간분석과 일관됐다.

20년간 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자 대상으로 진행된 3상 

연구 중 유일하게 1차 치료 표준요법 대비 유의한 전체생존율 개선

이를 통해 젬퍼리는 진행성 또는 재발성 dMMR/MSI-H 자궁내막암 환자 대상으로 3년 이상 장기 치료 유효성 및 안전성을 확인했다.

젬퍼리 병용요법군 및 위약 대조군 모두에서 가장 흔하게 보고된 치료 관련 이상반응(TEAE)은 화학요법과 관련된 이상반응이었다.

위약 대조군 환자 중 약 40% 이상에서 빈혈이 발견됐으며, 빈혈을 제외하고 대부분의 환자에서 1~2등급의 이상반응이 나타났다.1  

▲한국GSK는 11일, 자사의 자궁내막암 치료제 젬퍼리가 백금 기반 화학요법과 병용요법으로 진행성 또는 재발성 dMMR/MSI-H 자궁내막암 환자의 사망위험을 대조군 대비 68%(95% CI, 0.17%-0.63%) 감소시켰다고 밝혔다.

한국GSK 항암제사업부 총괄 양유진 상무는 “지난 20년간 진행된 3상 임상연구 중 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자를 대상으로 1차 치료 표준요법이었던 백금기반 단독 화학요법대비 통계적으로 유의한 전체 생존율 개선을 확인한 임상연구는 RUBY가 유일하다"면서 특히 "RUBY 연구 2차 중간분석은 젬퍼리가 향후 자궁내막암 환자 전체에서도 장기적 관해(long term remission)와 생존율 향상에 유의미한 역할을 해줄 수 있음"을 시사했다.

이어 ”표준치료로서 임상적 가치를 확인한 젬퍼리의 혁신성을 기반으로 보다 많은 자궁내막암 환자들이 임상적 혜택을 누릴 수 있도록 국내 자궁내막암 치료 환경 발전에 앞장서겠다”고 말했다.

한편, 젬퍼리는 IgG4 인간화 단클론항체로dMMR/MSI-H 암종에 지속적인 항종양 활성을 보이는 PD-1 억제제(Programmed Death receptor-1 Inhibitor)이다.5 2022년 12월 식품의약품안전처로부터 이전 백금기반 전신 화학요법 치료 중이거나 치료 후 진행을 나타낸 재발성 또는 진행성dMMR/MSI-H 자궁내막암 성인 환자를 위한 치료제로 허가를 받았다. 

한국GSK “국내 부인암서 유일한 급여 면역항암제 

젬퍼리 통해 자궁내막암 치료 접근성 개선에 앞장"

1년 만에 같은 환자군을 대상으로 건강보험급여를 적용 받았다. 이어 지난 3월, RUBY 임상연구 Part 1 첫번째 중간분석 결과를 근거로, 새로 진단된 진행성 또는 재발성 dMMR/MSI-H 자궁내막암 성인 환자 대상 백금 기반 화학요법과의 병용요법으로 1차 치료에 대한 적응증을 추가 승인받았다.  

대한부인종양학회는 최근 개정된 자궁체부암 진료 권고안을 통해 진행성 자궁내막암 환자의 1차 치료에 젬퍼리와 같은 면역관문억제제를 포함한 초기 치료를 권고했고, 2차 이상 치료에 젬퍼리와 같은 면역관문억제제 기반 치료를 권고했다.  

[Safety Information] 사용상의주의사항]

다음 환자에는 신중히 투여할 것. 이 약 및 그 구성 성분에 과민증인 환자 2. 이상사례 1) 임상시험에서 보고된 약물이상반응 GARNET 임상에서 재발성 또는 진행성 자궁내막암 또는 기타 고형 종양이 있는 605명의 환자를 대상으로 단독요법으로서 이 약의 안전성을 평가하였다. 

환자들은 4주기 동안 매 3주마다 이 약 500mg 용량을 투여받고 나서 이후 매 6주마다 1000mg을 투여받았다. RUBY 임상에서 새로 진단된 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자 241명을 대상으로 화학요법과의 병용요법으로서 이 약의 안전성을 평가하였다. 

환자들은 6주기 동안 매 3주마다 이 약 500mg 용량을 투여받고 나서 이후 매 6주마다 1000mg을 투여받았다. GARNET 임상에서 이 약을 단독요법으로 투여한 환자와 RUBY 임상에서 화학요법과 병용하여 이 약을 투여받은 환자에서 관찰된 이상반응을 열거하였다. 

다양한 유형의 항암 요법과 병용하여 이 약을 투여받은 고형암 환자를 대상으로 실시한 다른 임상시험에서 확인된 추가적인 이상반응 또한 포함되어 있다. 

이 약 또는 병용요법 구성 성분의 단독 투여로 발생하는 것으로 알려진 약물이상반응은 이러한 반응이 병용요법을 이용한 임상시험에서 보고되지 않았더라도 이들 의약품을 병용하는 치료 중에 발생할 수 있다. 

이 약을 병용 투여할 때는 투여 시작 전에 각각의 병용요법 구성 성분에 대한 허가사항을 참조한다. 이상반응은 기관계 및 빈도별로 나타나 있다. 

빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (very common, ≥1/10); 흔하게 (common, ≥1/100~<1/10); 흔하지 않게 (uncommon, ≥1/1,000~<1/100); 드물게 (rare, ≥1/10,000~<1/1,000); 매우 드물게 (very rare; <1/10,000); 빈도 불명(유효 자료에서는 추정할 수 없음). 이 약으로 치료받은 고형암 환자들의 이상반응 : 혈액 및 림프계 장애- 단독요법: 매우 흔하게: 빈혈, 흔하지 않게: 자가 면역성 용혈성 빈혈; 내분비 장애-단독요법: 매우 흔하게: 갑상선 저하증, 흔하게: 갑상선 항진증, 부신 부전, 흔하지 않게: 갑상선염, 뇌하수체염; 병용요법: 매우 흔하게: 갑상선 저하증 흔하게: 갑상선 항진증, 부신 부전 흔하지 않게: 갑상선염; 대사 및 영양 장애: 단독요법: 흔하지 않게: 1형 당뇨병, 당뇨성 케톤산증, 흔하지 않게: 제1형 당뇨병; 신경계 장애-단독요법: 흔하지 않게: 뇌염, 중증 근육 무력증, 병용요법: 흔하지 않게: 근육 무력 증후군; 눈 장애 – 단독요법: 흔하지 않게: 포도막염; 병용요법: 흔하지 않게: 포도막염; 심장장애- 병용요법: 흔하지 않게: 심근염; 호흡기, 흉곽 및 종격 장애-단독요법: 흔하게:폐염증, 병용요법: 흔하게: 폐염증; 위장관 장애 – 단독요법: 매우 흔하게: 설사, 오심, 구토, 흔하게: 결장염, 췌장염, 위염, 흔하지 않게: 식도염; 병용요법: 흔하게: 결장염, 흔하지 않게: 췌장염, 면역 매개 위염, 위장관 혈관염; 간담도 장애 – 단독요법: 흔하게: 간염; 피부 및 피하 조직 장애- 단독요법: 매우 흔하게: 발진, 소양증; 병용요법: 매우 흔하게: 발진, 건성 피부; 근골격 및 결합 조직 장애 – 단독요법: 흔하게: 근육통, 흔하지 않게: 면역-매개 관절염, 류마티스성 다발 근육통, 면역 매개 근육염; 병용요법: 흔하지 않게: 면역 매개 관절염, 근육염; 신장 및 요로 장애- 단독요법: 흔하지 않게: 신장염; 전신 장애 및 투여 부위 병태- 단독요법: 매우 흔하게: 발열, 흔하게: 오한병용요법: 매우 흔하게: 발열, 흔하지 않게: 전신성 염증 반응 증후군; 임상 검사- 단독요법: 매우 흔하게: 아미노 전이 효소 증가, 병용요법: 매우 흔하게: 알라닌 아미노전이효소 증가,  아스파르트산 아미노전이효소 증가; 손상, 중독 및 시술 합병증- 단독요법: 흔하게: 주입 관련 반응. 2) 면역원성. GARNET 임상에서 이 약을 단독요법으로 투여한 환자 384명에서 항-약물 항체(ADA)를 검사하였고, 이 약 투여로 나타난 ADA 생성률은 2.1%였다. 중화항체는 환자의 1.0%에서 검출되었다. 화학요법과의 병용 투여는 이 약의 면역원성에 영향을 미치지 않았다. RUBY 임상에서 화학요법과 병용하여 이 약을 투여받았고 ADA의 존재를 평가할 수 있었던 225명의 환자 중, 이 약 투여로 나타난 ADA 또는 투여로 나타난 중화 항체가 생성된 경우는 없었다. 항-도스탈리맙 항체를 생성한 환자에서 이 약의 약동학적 특성, 유효성이나 안전성에 영향을 주지 않았다.