▲사진 왼쪽 부터 GSK '누칼라' 아스트라제네카 '파센라' 아스트라제네카·암젠 '테즈파이어' 

글로벌 제약사들이 생물학적제제를 앞세워 만성폐쇄성폐질환(COPD) 적응증 확보에 적극적 이다. 

지난핸 사노피·리제네론의 듀피젠트가 첫 허가를 받은 데 이어, 최근 GSK의 누칼라까지 COPD 치료에 승인 받이, 경쟁이 붙었다. 

여기에 아스트라제네카, 로슈 등도 IL-5, IL-33 등 염증 사이토카인을 타깃한 생물학적제제 후보를 내세워 경쟁에 뛰어들었다.

15일 글로벌 약업계에 따르면 기존 COPD 치료는 지속성 항무스칼린제(LAMA), 지속성 베타-2작용제(LABA), 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 등의 흡입제가 주류 였다 

그러나 최근엔 염증 억제를 강화한 생물학적제제 병용 전략이 주목받고 있다. 특히 호산구성 염증을 동반한 환자군에서 이들 제제의 유의한 효과가 기대되는 분위기 이다.

 듀피젠트 이어 누칼라 허가…경쟁 구도 형성

FDA(미국 식품의약국)는 최근 GSK의 생물학적제제 ‘누칼라’를 COPD 치료제로 승인했다.

생물학적제제는 단백질-항체-뉴클레오티드-세포 등 병원 미생물 기반으로 제조되는 의약품으로, 특정 단백질이나 세포에 특이적인 효과로 질병을 치료할 수 있으며 화학 제제 부작용 부담이 적다.

누칼라는 인터루킨(IL)-5를 타깃의 생물학적 제제. IL-5는 호산구의 성장과 분화를 조절하는 사이토카인으로, 호산구가 과도하게 활성화될 경우 폐 조직에 염증을 일으키는 것으로 알려져 있다. 

누칼라는 중증의 천식, 만성 비부동염, 고호산구증후군, 호산구성육아종증 등에 허가된 바 있다.

누칼라는 천식이 동반되지 않으면서 ICS, LABA, LAMA 3제 요법이 필요한 40세 이상 COPD 환자 806명을 중등증 또는 중증 악화에 대한 누칼라의 치료효과를 확인하는 것 이다.

임상에선 누칼라는 1차 평가변수인 중등증 또는 중증 COPD의 연간 악화율을 21% 감소시켰다. 누칼라로 최대 104주 동안 치료한 환자는 위약군 대비 연간 악화율이 통계적, 임상적으로 유의하게 감소했다.

누칼라는 듀피젠트에 이어 두번째로 COPD 적응증 확보의 생물학적제제다 됐다. 

듀피젠트는 지난해 9월 COPD 적응증을 추가, 기존 LAMA, LABA 등에 추가됐을 때 중등증 또는 중증 COPD 악화의 연간 비율이 크게 낮아진 것 이다.

듀피젠트는 2형 염증의 원인 물질인 IL-4, 13의 신호 전달을 표적하는 최초의 생물의약품이다. 염증이 원인인 천식·아토피피부염, 호산구성식도염 등에서 효과를 보이고 있는 것 이다.

AZ 파센라·테즈파이어 등 3개 신약 로슈, 임상3상 진행 중

아스트라제네카는 이미 허가된 ‘파센라’와 ‘테즈파이어’, 신약후보물질 '토조라키맙' 등 다양한 신약들의 가능성을 탐색하고 있다.

아스트라제네카는 '파센라'를 COPD와 만성 비부비동염, 호산구성 과잉 증후군을 포함한 여러 질병에 대한 가능성을 확인하고 있다. 

파센라는 호산구의 IL-5 수용체 알파에 결합, 혈액·조직 호산구의 신속한 고갈을 유도하는 기전의 생물학 제제이다.

그러나 2019년 공개된 GALATHEA, TERRANOVA 2건의 임상 연구에서 파센라는 COPD 유효성을 입증하지 못했는데 이번에 새로 접근하는 것 이다.

아스트라제네카는 혈중 호산구 수치가 높은 환자에선 파센라가 이점이 있다는 것을 확인한 만큼 후발 연구를 이어가고 있다. ZEPHYR-5로 명명된 관련 임상은 파센라 투여 시 천식을 동반한 COPD 진단을 받은 환자에서 악화 속도에 영향을 미치는지를 확인하는 연구 이다.

아스트라제네카(AZ)는 암젠과 공동개발한 생물학적제제인 '테즈파이어'의 COPD 적응증 확대를 탐색하고 있다. 테즈파이어는 기도 염증을 유발하는 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)에 결합하는 항-TSLP 단클론 항체 치료제로, 타 생물학적제제들은 IL-5, lgE 등을 억제하지만 해당 기전을 타깃하는 건 테즈파이어가 최초다. 현재 테즈파이어는 중증 천식 치료에만 허가돼 있다.

최근 공개된 임상2a상 COURSE 연구에서는 테즈파이어는 1차 평가지표인 52주 동안 중등증 또는 중증 COPD 악화의 연간 발생률을 낮추었지만, 통계적 유의성을 인증받ㅇㄹ 수준은 아니었다.

중등증 또는 중증 COPD의 연간 악화율은 테즈파이어군 1.75로 위약 2.11 대비 낮았지만 통계적 수치는 아니었다. 

하위 분석에서는 중등증 또는 중증 COPD의 연간 악화율이 혈중 호산구 수치(BEC)가 300/㎕ 이상 환자군에서 테즈파이어 1.20, 위약 2.24였으며, BEC 150/㎕ 미만 환자군의 경우 테즈파이어 2.04, 위약 1.71이었다. 테즈파이어의 이상반응은 위약과 유사하게 나타났고, 안전성 문제는 발견되지 않았다.

AZ는 IL-33 억제제 토조라키맙의 잠재력도 보고 있다. IL-33은 주로 상피세포에서 분비, 수용체 ST2와 결합해 호산구, 비만세포, 선천림프세포(ILC2) 등을 활성화시킨다. 

이 과정은 천식, 아토피, COPD 등 다양한 염증성 초기의 병태에 영향을 미친다.

IL-33 억제제는 이를 차단해 염증물의 생성을 줄이고, 기도 및 조직 염증을 억제하는 역할을 한다. 이 때문에 IL-33 억제제는 천식외에 COPD, 아토피피부염, 자가면역 질환 등에도 적응증을 확대하고 있다.

AZ는 FRONTIER로 명명된 임상2상을 통해 총 4건의 연구를 진행했다. 안전성과 내약성에서 긍정적 신호를 봤다. 특히 흡입 3제 치료에도 악화를 반복하는 COPD 환자군을 대상으로한 후향적 분석으로, 시행해 흡연 여부에 따른 악화 빈도 및 임상 양상을 분석한 점도 주목된다.

로슈는 IL-33 억제제 '아스테골리맙'으로 COPD 선허가를 노리고 있다. 천식보다 COPD 적응증 확보를 겨냥한 것이다.

임상3상의 ARNASA 연구는 세계 290명을 대상으로 아스테골리맙의 4주·2주 간격 투여, COPD 악화율 개선 효과를 확인하고 있다. 

앞서 진행된 2a상에선 주요 평가에서선 통계적 유의성은 확보하지 못했다. 그러나 , 염증 억제와 안전성은 입증했다.