[자료1] 폐 섬유증 악화 및 차단 기전. TIF1γ 유전자는 대식세포 흥분 단계, 간엽세포 형질전환 단계, 섬유모세포 활성화 단계에서 모두 차단효과를 발휘함.

심각한 호흡장애를 초래할 수 있지만 마땅한 치료 방법이 없던 폐 섬유증의 새로운 치료 가능성이 제시됐다. 섬유화 억제 유전자 ‘TIF1γ’가 간경변·신장섬유증에 이어 폐 섬유증에서도 치료 효과를 보인다는 사실을 국내 연구진이 세계 최초로 규명해 ‘Molecular Therapy(IF;12)’에 게재했다.

폐 섬유증은 폐 세포가 딱딱한 섬유조직으로 변화하는 난치성 호흡기 질환이다. 진행될수록 폐 기능이 떨어져 저산소증이 발생하며, 심각한 호흡장애로 이어질 수 있다. 그러나 한 번 섬유화된 폐 조직은 회복이 어렵고, 섬유화를 막을 방법이 존재하지 않아 치료에 한계가 있었다.

서울대병원 의생명연구원 김효수·이은주 교수(서울대 문도담 박사 사진 왼쪽부터)연구팀은 동물모델과 체외배양 환자 폐조직을 분석해 폐 섬유증의 유전자 치료 가능성을 확인했다고 2일 발표했다.

연구팀은 항섬유화 유전자 ‘TIF1γ’를 잠재적 치료제로 주목했다. 이 유전자는 연구팀의 기존 연구를 통해 간·콩팥에서 섬유화 억제 효과가 확인된 바 있으며, 실제 폐 섬유증 환자의 폐조직을 분석하자 TIF1γ 발현이 건강한 사람보다 현저히 낮아져 있었다.

이후 코돈 최적화로 발현을 극대화하고, 벡터 백본과 나노지질체를 적용해 임상 가능성을 높인 TIF1γ 유전자치료제를 폐 섬유증 동물 모델에 투여해 세포 변화를 확인했다.

그 결과, TIF1γ는 폐 섬유증 악화 기전(독소물질→대식세포 활성화→염증성 사이토카인 분비→폐상피세포(AT2)가 섬유모세포로 변화&섬유모세포 활성화)에 관여하는 세포를 복합적으로 조절해 섬유화를 억제하는 것으로 나타났다. 즉, TIF1γ 치료군의 폐에서는 대식세포가 억제돼 염증 사이토카인 분비가 감소했으며, 폐상피세포의 변화 및 섬유모세포의 섬유화 활성화를 촉진하는 TGF-β 신호도 차단됐다. 이는 섬유화 진행을 억제하여 폐 기능이 개선되는 결과로 이어졌다.

[자료2] TIF1γ 유전자의 섬유화 차단 기전. (1)TIF1γ는 AT2 세포와 섬유모세포에서 TGF-β  신호를 차단하고, (2)대식세포에서 염증 신호 경로(NF-kB, MAPK)를 복합적으로 차단하여 강력한 효과를 보임

추가적으로 체외 배양한 인간 폐조직(PCLS) 실험에서도 TIF1γ 유전자치료제의 효과는 동일했다. 이 결과는 단일 유전자 치료만으로 폐 섬유증을 효과적으로 억제할 수 있음을 보여주며, 섬유화 질환에 대한 혁신적인 바이오치료제 개발 가능성을 제시한다고 연구팀은 설명했다.

[자료3] 미세CT 기반 동물 폐조직 분석. TIF1γ 적용 후 섬유화 영역(빨간색)이 감소함

[자료4] 체외배양 인간 폐 조직 분석. TIF1γ 적용 후 섬유화로 인한 콜라겐 침착(파란색)이 감소되고 폐포의 구조가 유지됨

김효수 교수는 “현재 임상 적용이 가능한 고품질 TIF1γ 유전자 치료제를 완성하기 위해 GMP 공정 개발 단계를 수행 중”이며 “개발이 완료되면 안전성 평가 및 임상시험 진입을 모색하여 간경변증·콩팥섬유증·폐 섬유증 등 다양한 장기조직의 섬유증 치료에 사용할 수 있는 유전자 치료제로 개발하겠다”고 말했다.

한편, 이번 연구는 보건복지부 및 한국보건산업진흥원 연구중심병원사업(HI14C1277)의 지원으로 수행됐다.