당뇨병 치료제 DPP-4 억제제가 파킨슨병 진행을 막는다는 연구 결과가 나왔다.

 용인세브란스병원 신경과 정승호, 연세대 의과대학 의생명과학부 김연주, 세브란스병원 신경과 이필휴 교수 연구팀이 DPP-4 억제제가 장내 파킨슨병 유발 단백질 축적을 차단해 발병과 진행을 억제한다고 4일에 밝혔다.

 이번 연구 결과는 국제학술지 거트(Gut, IF 26.2)에 게재됐다.

 파킨슨병은 알츠하이머병에 이어 두번째로 흔한 퇴행성 뇌질환이다. 중뇌 도파민 신경세포에 알파-시누클레인 단백질이 쌓여 발생하며 떨림, 경직, 비정상적으로 느려지는 행동 등을 보인다.

 뇌에 알파-시누클레인 단백질이 쌓이는 뚜렷한 원인이 밝혀지지 않은 가운데 알파-시누클레인 응집체가 장에서 시작해 미주신경을 따라 뇌로 이동한다는 ‘장-뇌 연결 축’ 가설이 주목받고 있다.

 연구팀은 당뇨병 치료제인 DPP-4 억제제 시타글립틴을 사용해 파킨슨병 진행 저지 가능성을 확인했다. DPP-4 억제제가 인슐린 분비를 늘리고 혈당을 낮추는 것 외에도 신경세포 보호 효과를 가진다는 점에 착안했다.

 먼저 도파민 신경세포를 손상시키는 로테논을 이용해 마우스에 파킨슨병을 유발했다. 마우스를 로테논에 지속적으로 노출시키면 알파-시누클레인 응집체가 장-뇌 연결 축을 따라 이동하며 6개월 이후부터는 도파민 신경세포 소실과 더불어 파킨슨병 운동증상이 나타난다.

 이때 시타글립틴을 병용하면 장에서 염증 반응은 물론 알파-시누클레인이 감소했다. 도파민 신경세포 소실이 절반 가까이 줄었으며 운동능력 개선도 확인할 수 있었다. 또 장 미생물을 분석했을 때 유익균은 늘고 유해균은 줄었다.

[그림] 경구 로테논을 투여한 동물모델에서 장내 염증 반응을 확인할 수 있었다. 알파-시누클레인 단백질이 장 상피세포와 신경을 따라 이동해 중뇌까지 퍼진다. 시타글립틴 병용 투여 시 이러한 장내 염증 반응과 더불어 단백질 축적이 줄어 뇌로의 알파-시누클레인 확산과 도파민 신경세포 손상을 억제했다.

 DPP-4 억제제의 작용 원리를 살피기 위해 GLP-1 수용체의 활동을 제한했다. GLP-1은 인슐린을 분비하고 혈당을 낮추는 호르몬으로 수용체는 이러한 역할을 할 수 있도록 돕는다. GLP-1 수용체를 통제해도 파킨슨병 진행을 막는 효과는 똑같이 일어났다. DPP-4 억제제가 GLP-1를 통한 호르몬 대사 경로가 아니라 장내 면역, 염증 조절을 통해서 효과를 발생시킨다는 뜻이다.

 정승호 교수는 “DPP-4 억제제인 시타클립틴이 파킨슨병의 장-뇌 축 병리적 연결고리를 끊을 수 있음을 확인했다”며 “시타글립틴의 효과가 GLP-1 신호를 차단해도 유지된다는 점은 이 약물이 면역, 염증 경로를 통해 작용한다는 강력한 증거”라고 말했다.

 이필휴 교수는 “기존 당뇨병 약물의 재창출(drug repurposing) 전략이 파킨슨병 진행 억제제로 이어질 수 있음을 보여줬다”며 “파킨슨병 진행 속도를 늦추는 것을 넘어 예방할 수 있다는 가능성까지 확인했다”고 전했다.