신경섬유종 1형은 유전자 변이로 인해 신경계와 뼈, 피부에 발육 이상을 초래하는 선천성 희귀질환이다. 나이가 들수록 증상이 악화돼 환자들은 지속적인 삶의 질 저하를 겪는데, 최근 국내 연구진이 일부 신경섬유종 1형에서 약물 아탈루렌의 치료 가능성을 새롭게 확인했다.

  서울아산병원 의학유전학센터 이범희 교수 · 김소영 연구원(사진)은 넌센스 돌연변이를 가진 신경섬유종 1형 환자를 대상으로 피부 세포에 아탈루렌을 약물처리해 경과를 관찰했다.

그 결과 종양 억제 단백질의 기능이 일정 부분 회복되면서 종양 생성을 유도하는 신호 경로가 차단되고 결과적으로 종양 발생이 감소하는 것을 확인했다.

이번 연구는 휴먼스케이프(대표 장민후)로부터 희귀질환 플랫폼 ‘레어노트’의 데이터와 분석 인프라, 연구비를 지원받아 수행됐다. 넌센스 돌연변이를 보유한 신경섬유종 1형 환자에게서 아탈루렌의 치료 효과를 처음으로 규명한 이번 연구는 향후 환자 맞춤형 치료 전략 개발에 중요한 근거를 제시했다는 점에서 의의가 높다.

연구 결과는 국제 학술지 ‘의료 커뮤니케이션(MedComm, 피인용지수 10.7)’ 최신호에 게재됐다.

신경섬유종 1형(NF1·Neurofibromatosis Type 1) 환자의 약 30%는 넌센스 돌연변이를 보유하고 있다. 넌센스 돌연변이는 DNA 유전자 코드 안에서 단백질이 완전히 만들어지기 전에 갑자기 종료 신호가 생기는 변이다. 즉 넌센스 돌연변이가 있는 신경섬유종 1형은 NF1 유전자에 조기 종료 신호가 생겨 뉴로파이브로민(neurofibromin) 단백질이 제대로 만들어지지 않는 변이다.

뉴로파이브로민의 기능이 상실되면 세포 성장과 분열을 유도하는 신호 경로(RAS-MEK-ERK)가 과도하게 활성화되고 결과적으로 다양한 장기에서 종양이 발생한다.

아탈루렌은 원래 근이영양증과 같은 넌센스 돌연변이 질환에서 단백질 합성을 회복시키는 약물로 알려져 있다. 하지만 넌센스 돌연변이를 가진 신경섬유종 1형에서 아탈루렌의 치료 효과는 직접적으로 입증된 바가 없었다.

연구팀은 넌센스 돌연변이를 가진 한국인 신경섬유종 1형 환자 22명을 대상으로 섬유아세포(피부, 근막 힘줄 등 결합조직을 구성하는 세포)를 확보해 아탈루렌(Ataluren) 처리를 진행했다.

그 결과 전체 세포 중 약 24%에서 비정상적으로 과활성화된 신호(RAS 및 ERK)가 줄어드는 효과가 관찰됐다. 즉 일부 세포에서 뉴로파이브로민 단백질의 기능이 일정 부분 회복된 것이다.

연구팀은 더 나아가 전사체 분석으로 아탈루렌 반응 세포와 비반응 세포를 비교했다. 그 결과 아탈루렌이 효과가 있을 때는 환자 혈액에서 AMPD3와 TGFBR3 단백질이 줄어든 것을 관찰할 수 있었다. 즉 두 단백질이 아탈루렌의 약효를 모니터링할 수 있는 바이오마커가 될 수 있다는 사실을 밝혀냈다.

특히 AMPD3는 신경섬유종 1형의 새로운 치료 표적이 될 가능성도 추가로 입증됐다. AMPD3를 억제했더니 환자의 슈반 세포(신경섬유종의 주요 구성 세포)에서 세포가 자라는 ERK 신호가 줄어들면서 세포 증식이 억제되고 세포 사멸이 증가했다. 이는 AMPD3가 신경섬유종 1형 관련 종양 세포만 억제하는 유망한 치료 타깃이 될 수 있음을 의미한다.

이범희 서울아산병원 의학유전학센터 교수는 “이번 연구를 통해 일부 신경섬유종 1형 환자에서 아탈루렌의 치료 가능성을 처음 확인할 수 있었다. 이 연구 결과가 앞으로 넌센스 돌연변이를 가진 신경섬유종 1형 환자에게 맞춤 치료를 제공하는 데 큰 도움이 될 것으로 기대된다”고 말했다.