순천향대학교 의과대학 생화학교실 이상훈(사진) 교수 연구팀은 대장암 미세환경에서 단백질 안정화 유도인자인 heat shock 70-kDa protein 1 like (HSPA1L)에 의한 대장암 전이 유발인자인 프리온 단백질의 조절 메커니즘 규명하고 프리온 단백질 억제를 통한 암 줄기세포 제어 방안을 제시한 연구 논문을 종양학 분야의 권위 있는 국제 저널인 Nature 자매지 ‘Oncogene’ (종양학 (Oncology) 분야 (상위 9.45%))에 2017년 7월 31일에 발표했다.

대장암은 세계적으로 3번째로 많이 진단되는 암이며, 암으로 사망하는 높은 원인 중 하나이다. 특히, 전이가 진행되지 않은 초기에 발견했을 경우 높은 치료효과를 가지지만, 림프절 등의 전이가 발생하면 생존율이 10% 미만으로 감소되어 환자의 조기 진단과 치료를 위한 연구의 필요성이 대두 되었다.

최근 연구에서 대장암, 유방암 등 다양한 암의 예측을 위한 잠재적인 생체표지인자로서 프리온 단백질이 보고된다. 프리온 단백질은 종양의 증식, 성장과 세포 골격 조절 단백질의 변화를 통해 전이를 촉진한다는 연구를 통해 암 치료에 대한 잠재적인 치료 표적인자로 보고되지만, 프리온 단백질의 기능별 조절 메커니즘이 규명되지 않았고 항암제 저항성을 가진 전이성 대장암에서의 기능은 밝혀지지 않았다.

일부 E3 ligase의 비정상적인 조절은 대장암 성장, 전이와 암 줄기세포의 증식에 관련이 있으며, E3 ligase 중 하나인 GP78이 암 진행을 조절하는 것으로 알려져 있다. 또한 열 충격 단백질 (Heat Shock Proteins, HSPs)에 의한 GP78 활성 억제는 유방암의 전이를 억제하고 비 알코올성 지방간염과 간암을 억제하는 것으로 보고되었고, GP78에 의해 조절되는 하위분자가 새로운 항암치료의 방법으로 기대되고 있다.

순천향대 이상훈 교수 연구팀은 이번 논문에서 전이성, 항암제 내성 대장암의 프리온 단백질이 높게 발현되고 HSPA1L 단백질이 종양의 미세환경에서 HIF-1α와 GP78의 상호작용을 통해 프리온 단백질의 발현을 조절하는 새로운 단백질 조절 경로를 설명하였고, 더 나아가 종양 형성 및 전이 동물모델에서 프리온 단백질과 HSPA1L의 억제가 종양의 성장과 전이를 감소시키는 것을 밝혀 주목 받고 있다.

대장암 수술 후 5년내에 생존 및 사망한 환자들의 종양 조직 내에서 프리온 단백질의 발현을 비교했을 때 사망한 환자들의 암 조직에서 프리온 단백질의 발현이 높았다. 특히, 프리온 단백질의 발현은 대장암 진행 초기 단계보다 말기로 진행되면서 확연하게 증가하며 프리온 단백질의 발현이 높을 경우 전이가100%진행되었다.

프리온 단백질이 높게 발현되는 대장암은 주변 조직으로의 침윤을 증가시키며, 항암제 저항성이 높았다.게다가 프리온 단백질의 발현이 높을 경우 암 줄기세포의 특성을 나타내는 표지인자 (Oct4, Nanog, ALDH1A)의 발현이 유의성 있게 증가하였음을 본 연구를 통해 확인했다.

종양미세환경에 암세포를 노출시켰을 때 프리온 단백질과 암세포의 전이와 관련된 상피간엽이행(Epithelial mesenchymal transition: EMT)표지인자의 발현이 증가하고, EMT 표지인자의 발현이 프리온 단백질에 의해 조절되는 것을 확인하였다. 이는 프리온 단백질의 억제가 암세포의 침윤을 감소시키는 것을 말한다.

종양미세환경 (저산소 환경)에서 발현되는 HIF-1α은 HSPA1L에 의해 안정화되며, 프리온 단백질의 발현을 증가시켰다. 특히 siRNA를 이용하여 HSPA1L의 발현을 억제할 시 HIF-1α의 분해가 증가되었으며 프리온 단백질의 발현 또한 감소되었다. 게다가 종양미세환경에서는 암세포 내에 E3 ligase인 GP78가 HSPA1L에 의해 기능이 억제되어 프리온 단백질의 분해를 억제하였다.

따라서 종양미세환경에 노출된 암 세포는 HSPA1L에 의해 안정화된 HIF-1α및 프리온 단백질의 분해를 유도하는 GP78의 기능 억제를 통해 증가된 세포 내 프리온 단백질에 의해 종양의 성장 및 전이를 높이는 메커니즘을 확인했다.

또한, 연구팀은 항암제 저항성을 가진 대장암에서 프리온 단백질의 발현을 억제하였을 때 항암제에 대한 민감도가 높아져 종양의 성장을 상당히 억제시고, HSPA1L과 HIF-1α의 발현 억제는 종양의 성장과 전이를 억제하는 것을 종양형성 동물 모델을 이용해 확인하였다.

순천향대 연구팀은 이번 논문에서“항암제 내성을 가진 전이성 대장암에서 프리온 단백질 발현을 조절하는 새로운 메커니즘를 밝혀내고, 이를 통해 새로운 항암 치료법 개발을 위한 새로운 전략이 될 가능성이 있다”고 제시했다.

이상훈 교수는 “대장암 내 프리온 단백질 발현의 상관관계를 확인하여 환자의 생존율을 예상하고 그에 따른 치료효과를 높이고 전이성 대장암 치료를 위한 새로운 신약을 개발할 가능성을 제시할 것으로 기대한다.”고 말했다.