차 의과학대학교 분당차병원(원장 김재화) 신경과 김옥준 교수(사진) 연구팀(정혜주 석사)이 차바이오텍의 아밀로이드베타 분해 효소인 네프릴리신(neprilysin) 유전자 발현 증강 탯줄 유래 중간엽 줄기세포로 알츠하이머 치매 치료 효과를 확인했다고 밝혔다.

이번 연구는 국제 학술지 '줄기세포 국제저널(Stem cells international, IF: 5.443)’ 최신호에 게재됐다.

치매 환자 중 70~75%는 알츠하이머 환자로 알려져 있다. 알츠하이머 치매의 원인 중 하나로 꼽히는 아밀로이드베타 단백질은 뇌에 축적돼 기억력, 언어기능, 시공간 인지 능력을 저하시킨다. 네프릴리신은 아밀로이드베타 단백질의 대표적인 분해 효소로, 네프릴리신이 증가되면 아밀로이드베타가 감소되어 치매가 호전된다.

네프릴리신은 분자량이 커 뇌혈관 장벽을 통과할 수 없고, 외부에서 투여 할 경우 뇌까지 이동할 수 없어 치매 치료에 사용하는데 한계가 있었다. 김옥준 교수팀은 세포 스스로 뇌로 이동할 수 있게 끌어 들이는 호밍효과를 지닌 줄기세포로 네프릴리신 유전자 발현을 증가시켜 투과도를 높이는 연구를 진행했다.

김옥준 교수팀은 치매 동물모델을 대상으로 △치매군 △아밀로이드베타와 탯줄유래 중간엽 줄기세포 투여군 △아밀로이드베타와 네플라이신 유전자 탯줄유래 중간엽 줄기세포 투여군 △정상 뇌를 가진 대조군으로 행동실험을 진행했다. 그 결과 기억 능력을 측정하는 모리스 수중 미로(Morris water maze) 검사에서 네프릴리신 유전자 탯줄유래 중간엽 줄기세포 투여 후 기억력이 치매 동물모델에 비해 72.72% 호전되는 것을 확인했다. 공간 인지능력을 측정하는 Y-maze 검사에서도 12.21% 호전됐다. 뇌인지능력을 떨어뜨리는 단백질인 아밀로이드플라그 (80.61%), BACE1 (79.93%)이 크게 감소된 것도 확인했다.

특히, 네프릴리신 줄기세포 투여군에서 신경염증 억제(GFAP, Iba-1)가 52.56% 증가했으며, 신경재생인자 155.88%, 뇌유래신경성장인자(BDNF) 405.71%가 늘어났다. 또 네프릴리신 줄기세포에서 유래된 엑소좀(세포에서 분비되는 아주 작은 크기의 세포외 소포)이 대뇌로 이동하여 치매를 억제하는 네프릴리신이 증가하는 것을 확인했다. 네프릴리신 줄기세포 정맥 치료가 세포 자체 대뇌 이동보다 세포에서 떨어져 나온 엑소좀이 혈액 뇌장벽을 통과해 효능을 보인 것이다.

김옥준 교수는 "이번 연구를 통해서 치매에서의 줄기세포 치료 효과는 세포 자체 보다는 세포유래 엑소좀을 통한 치료 효과와 엑소좀의 기능 향상 유전자가 효과적으로 전이된다는 것을 확인했다"며 "추가적인 연구를 통해 치매 치료뿐 아니라 파킨슨, 뇌손상 등 난치성 뇌질환에도 응용 개발될 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다. 

▲ 네프릴리신 줄기세포 투여 후 알츠하이머병에서 흔히 관찰되는 해마 부위의 아밀로이드플라그 침착이 크게 감소되었고(그림 좌측), 네프릴리신 줄기세포군이 줄기세포군에 비해 염증 반응(Iba-1)이 더 크게 감소되는 것이 관찰됐다.