국내 연구진이 치매의 대표 병변인 독성 아밀로이드 베타*를 제어할 수 있는 분자적 기전을 최초로 규명하여, 산발성 알츠하이머성 치매**의 새로운 치료 접근법을 제시하였다.

    * 아밀로이드 베타: 아밀로이드 전구 단백질(APP)에서 효소의 작용을 통해 절단되어 생성되는 조각으로, 이 단백질은 뇌에서 비정상적으로 축적되는 경향이 있으며, 세포에 독성을 유발하고 신경세포의 기능과 생존에 손상을 줌

   ** 산발성 알츠하이머: 유전적 변이(가족력) 없이 노화 등 다양한 요인에 의해 발생하는 알츠하이머성 치매

  한국보건산업진흥원(원장 차순도)은 “성균관대학교 의과대학 안지인 교수(사진) 연구팀이 알츠하이머성 치매와 관련된 단백질인 독성 아밀로이드 베타와 EBP1 단백질* 발현 변화에 따른 발병기전을 밝히고, 실제 환자와의 치매 유사도를 높인 동물모델을 제시하는데 성공했다.”고 밝혔다.

    * EBP1(ErbB3 Binding protein 1): 주로 뇌 신경세포에 발현하여 신경세포 생존과 분화에 관여하는 단백질

 이번 연구를 통해, EBP1 발현 저하로 인한 독성 아밀로이드 베타 축척 및 인지 기능 장애 등 알츠하이머성 치매 발병 기전을 새로이 입증하고, EBP1 유전자를 제거한 마우스를 동물모델로 제시하여, EBP1의 발현유지를 통한 기능 보존이 기억 능력을 향상 시키고 인지기능을 개선 시키는 등 알츠하이머성 치매를 줄인다는 효과를 입증하였다.

전 세계 치매환자는 약 5,500만명으로, 최근 국내에서 알츠하이머성 치매 치료제가 승인되어 실제 환자에게 적용되기 시작했으나, 뇌 속에 쌓여 신경세포를 죽이는 아밀로이드 베타 단백질 생성을 제어하는 약물은 미비한 실정이다. 

 또한, 주로 치매 연구에 사용되는 마우스 모델은 유전적 변이를 가하기 때문에 실제 전체 치매의 5%밖에 해당 되지 않는 조기 발병 알츠하이머 상황과 유사하다. 이에 유전적 변이 없이 노화에 의해 발생하는 산발성 알츠하이머 동물모델이 요구되고 있다.

본 연구팀은 EBP1 단백질이 노화 및 알츠하이머성 치매 환자 뇌에서 특정하게 발현이 감소하는 현상에 초점을 맞추어 연구를 시작하였다. 

 연구결과, EBP1 유전자 결손 마우스의 뇌에서는 노화에 따라 신경세포 내 독성이 점진적으로 유도되어 뇌 위축, 신경염증 반응, 인지 기능 저하 등의 알츠하이머성 치매 증상이 증가됨을 확인하였다. 이는 인간의 산발성 알츠하이머 치매 병리와 유사하여, 해당 마우스 모델이 산발성 알츠하이머 치매 동물모델로 적용할 수 있음을 의미한다. 

 EBP1은 알츠하이머성 치매에서 비정상적으로 절단 현상이 일어나고, 이로 인한 기능이 결함되어 세포 내 독성 아밀로이드 베타 생성을 촉진시킴을 밝혔다. 더 나아가 알츠하이머 마우스 모델에 EBP1을 과발현 시켜 기능을 복원했을 때, 아밀로이드 베타 축적물이 감소되고 학습과 기억능력 향상의 놀라운 효과를 보였다. 즉, 알츠하이머성 치매의 치료적 효용성을 가진 신규 단백질을 발견했다는 의의를 확인한 것이다.

연구를 주관한 안지인 교수는 “이 연구는 치매의 대부분을 차지하는 산발성 알츠하이머병을 연구하는데 알맞은 신규 마우스 모델을 제안하고, 그 병리 기전을 분자와 세포, 동물모델과 환자 조직에서 밝혀내 제어기전을 제시한 것”이라며, “후속연구를 통해 알츠하이머병의 치료전략으로 독성단백질 제거 기전을 밝히는데 주력할 것”이라고 의의를 설명했다. 

 또한“기초의학과 임상의학 등 다양한 분야 연구자들의 협업과 기초연구에 대한 국가적 지원을 통해 해당 연구 성과를 창출했다.” 면서 R&D 활동에 대한 지속적인 국가의 지원이 필요함을 강조하였다.  

이번 연구는 보건복지부와 과학기술정보통신부가 공동으로 지원하는 치매극복연구개발사업의 지원을 통해 수행되었으며, 신경과학 분야 상위 1.1% 국제학술지 네이쳐 에이징(Nature Aging)에 1월 8일자로 온라인 게재되었다.

※ 게재 논문 정보

- 저 널 명: Nature Aging (IF 17/JCR 기준 Neuroscience 분야 상위 1.1%)

- 논 문 명: EBP1 potentiates amyloid β pathology by regulating γ-secretase

- 저자정보: (제1저자, 공동) 김병성(박사과정생; 성균관대), 황인우(박사; 성균관대)(교신저자) 안지인 교수(성균관대)