(사진:왼쪽부터) 김효수(서울대병원 순환기내과), 김영찬(한국과학기술원 의과학대학원 박사과정), 장현덕 교수(서울대학교병원 의생명연구원), 이상언 교수(서울아산병원 순환기내과), 김솜이(서울대병원)

서울대병원 김효수 교수팀(김영찬·장현덕·이상언·김솜이)은 세균 감염 시 백혈구인 호중구가 세균 박멸과 함께 독한 사이토카인을 방출해 인체에 손상을 준다는 것을 세계 최초로 밝혔다.

또한 이를 조절할 수 있는 기전을 규명해 패혈증 치료제 개발에 대한 새로운 방향을 제시했다. 이 연구는 세계 최고의 권위지인 네이처 자매지 <네이처 케미컬 바이올로지(Nature Chemical Biology; IF; 13.94)> 온라인판 19일자에 게재됐다.

패혈증은 세균에 감염돼 온 몸에 염증 반응이 나타나 주요 장기를 손상시키는 질환이다. 전 세계적으로 연간 약 3000만명의 환자가 발생하고 한 달 내 사망률이 30%에 달한다. 수많은 치료제들이 개발되고 있지만 패혈증의 원인과 진행 과정이 단순하지 않아 뚜렷한 성과가 아직까지 없다.

(그림 1) 이번 연구결과에 대한 모식도 1패혈증 환자에서 세균의 내독소(endotoxin)에 의해서 호중구의 기능 이상이 초래되어 환자가 손상을 입는 기전과 이를 제어하여 패혈증을 치료할 수 있는 치료 전략 제시.패혈증 상황에서 호중구(백혈구)가 다량의 사이토카인을 방출하여 인체에 손해를 끼치는 기전은, 세균의 내독소가 호중구의 TLR4 수용체를 자극하여 세포내 MYD88 단백질이 이량체를 구성하면서 팔미토일-화가 되어 염증 신호를 활성화하기 때문임. 여기서 팔미토일-화가 일어나기 위해서는 세포내에 팔미트 지방산이 공급되어야 하는데, 그 공급원으로서 세포내 합성뿐만 아니라 세포 외부로부터 팔미트산 유입이 있다는 것을 증명하였음. 그리고, 세포내외에서 공급된 팔미트산은 ZDHHC6 효소를 통해서 MYD88 단백질에 결합함으로써 백혈구의 사이토카인 방출이 야기되어 인체에 해를 끼침. 동시에, 호중구에서 TLR/MYD88 신호계가 활성화되면 백혈구 표면의 CXCR2 수용체가 감소하여 감염원에서 유리되는 CXCL2를 인지하지 못하게 되어 염증 부위로 이동이 저하되고 세균을 죽이지 못하게 되어 패혈증을 제압하지 못하게 됨.즉, MYD88의 팔미토일-화를 억제하면 2가지 기전을 모두 차단하여 패혈증을 제압할 수 있음을 동물실험으로 증명하였음. MYD88-특이적 팔미토일 효소를 발견하여 신약 개발의 타겟을 제시하였기에 향후 패혈증 치료제의 기반을 구축하게 됨.

(그림 1) 이번 연구결과에 대한 모식도 1

패혈증 환자에서 세균의 내독소(endotoxin)에 의해서 호중구의 기능 이상이 초래되어 환자가 손상을 입는 기전과 이를 제어하여 패혈증을 치료할 수 있는 치료 전략 제시.패혈증 상황에서 호중구(백혈구)가 다량의 사이토카인을 방출하여 인체에 손해를 끼치는 기전은, 세균의 내독소가 호중구의 TLR4 수용체를 자극하여 세포내 MYD88 단백질이 이량체를 구성하면서 팔미토일-화가 되어 염증 신호를 활성화하기 때문임. 여기서 팔미토일-화가 일어나기 위해서는 세포내에 팔미트 지방산이 공급되어야 하는데, 그 공급원으로서 세포내 합성뿐만 아니라 세포 외부로부터 팔미트산 유입이 있다는 것을 증명하였음.

그리고, 세포내외에서 공급된 팔미트산은 ZDHHC6 효소를 통해서 MYD88 단백질에 결합함으로써 백혈구의 사이토카인 방출이 야기되어 인체에 해를 끼침. 동시에, 호중구에서 TLR/MYD88 신호계가 활성화되면 백혈구 표면의 CXCR2 수용체가 감소하여 감염원에서 유리되는 CXCL2를 인지하지 못하게 되어 염증 부위로 이동이 저하되고 세균을 죽이지 못하게 되어 패혈증을 제압하지 못하게 됨.즉, MYD88의 팔미토일-화를 억제하면 2가지 기전을 모두 차단하여 패혈증을 제압할 수 있음을 동물실험으로 증명하였음.

MYD88-특이적 팔미토일 효소를 발견하여 신약 개발의 타겟을 제시하였기에 향후 패혈증 치료제의 기반을 구축하게 됨.
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감염된 세균을 죽이는 역할은 백혈구 중에서도 호중구가 담당한다. 이 때 세균을 빨리 제거하면서 동시에 인체에 손상을 입히는 사이토카인의 과도한 방출은 자제해야 하지만 적절하게 균형 잡기가 어렵다. 세균을 박멸했음에도 결국 환자가 사망하는 결과를 초래하는 것이 패혈증 치료의 난관이었다.

패혈증 주요 원인 물질은 세균의 균체 내에 함유된 독소인 '내독소(endotoxin)'다. 연구팀은 내독소가 백혈구의 사이토카인을 대량 방출해 인체를 손상시키는 원인을 추적했다.

(그림 2) 이번 연구결과에 대한 모식도 2

[1] 세균침입부위에서 상피세포가 CXCL2를 분비하고 이를 호중구(백혈구)의 CXCR2가 인지하여 세균을 죽이게 됨. 그러나 동시에, [2]세균에서는 內毒素(ENDOTOXIN, LPS)를 분비하는데, 이것이 호중구의 TLR4 수용체를 자극하여 MYD88 단백질의 팔리토일-화를 거쳐서 염증-사이토카인을 대량 방출하게 하여 오히려 환자에 손상을 입히면서, 호중구 표현의 CXCR2를 감소시켜서 호중구의 이동을 방해하여 세균 제거를 못하게 함. 그 결과 패혈증 환자들이 사망하게 됨. 본 연구에서는 이러한 기전을 규명함과 동시에 MYD88의 팔미토일-화 효소를 규명하여 이를 차단하면 패혈증의 생존율을 대폭 향상시킬 수 있음을 동물실험으로 증명해 보였음. 향후 패혈증 치료 신약 개발을 교두보를 확보하게 되었음.
(그림 2) 이번 연구결과에 대한 모식도 2

 [1] 세균침입부위에서 상피세포가 CXCL2를 분비하고 이를 호중구(백혈구)의 CXCR2가 인지하여 세균을 죽이게 됨. 그러나 동시에, [2]세균에서는 內毒素(ENDOTOXIN, LPS)를 분비하는데, 이것이 호중구의 TLR4 수용체를 자극하여 MYD88 단백질의 팔리토일-화를 거쳐서 염증-사이토카인을 대량 방출하게 하여 오히려 환자에 손상을 입히면서, 호중구 표현의 CXCR2를 감소시켜서 호중구의 이동을 방해하여 세균 제거를 못하게 함. 그 결과 패혈증 환자들이 사망하게 됨. 본 연구에서는 이러한 기전을 규명함과 동시에 MYD88의 팔미토일-화 효소를 규명하여 이를 차단하면 패혈증의 생존율을 대폭 향상시킬 수 있음을 동물실험으로 증명해 보였음. 향후 패혈증 치료 신약 개발을 교두보를 확보하게 되었음. 클릭하면 확대이미지를 볼 수 있다.

패혈증 악화의 중요한 계기는 염증반응-후폭풍이 발생하는 것이다. 연구 결과, 세균의 내독소에 의해서 백혈구 안의 염증매개 단백질인 'MYD88'이 팔미토일화 되는 변형이 중요하다는 것을 규명했다. 팔미토일화(化)란 단백질에 지질(lipid)이 결합돼 단백질의 활성이 변형되는 과정이다.

(그림 3) 패혈증 동물에 대한 치료제의 생존율 향상 효과동물 패혈증 모델에서, 지방산 합성을 억제하여 MYD88 팔미토일-화를 차단하는 C75를 투여하였더니, 복강내 세균이 감소하면서 패혈증 쥐의 생존율이 향상되었음.

(그림 3) 패혈증 동물에 대한 치료제의 생존율 향상 효과
 동물 패혈증 모델에서, 지방산 합성을 억제하여 MYD88 팔미토일-화를 차단하는 C75를 투여하였더니, 복강내 세균이 감소하면서 패혈증 쥐의 생존율이 향상되었음. 클릭하면 확대이미지를 볼 수 있다.

연구팀은 팔미토일화의 재료인 팔미트산(palmitic acid)을 생산하는 지방산 합성 효소(FASN) 억제제를 패혈증 쥐에 투여했다. 그 결과 억제제를 투여한 쥐는 복강에 감염시킨 세균이 감소하면서 쥐의 생존율이 대폭 향상됐다.

김효수 교수(서울대병원 순환기내과)는 "패혈증에서 백혈구가 인체에 해를 끼치는 사이토카인 폭풍을 불러일으키는 기전을 밝히면서 이를 적절하게 제어할 수 있는 핵심 효소를 최초로 규명한 것"이라고 연구 의의를 밝혔다.

그러면서 "핵심 효소를 선택적으로 억제하는 물질만 개발하면 체내 백혈구가 다른 부위에 손상없이 세균만 선택적으로 죽여 환자 생존을 향상시키는 특효약을 개발할 수 있을 것"이라고 기대했다.  5년 여 만에 성과를 맺은 이번 연구는 보건복지부가 연구중심병원 사업 염증·대사-유닛 프로그램으로 지원했다.