한양대의료원, 치료 듣지 않는 루푸스 신염 혈액 면역세포 신호 미리 가려가

난치성 자가면역질환인 전신홍반루푸스(Systemic Lupus Erythematosus, 이하 SLE)의 대표적 합병증인 ‘루푸스 신염’에서, 표준 치료에 반응하지 않는 환자를 치료 초기에 혈액 검사만으로 미리 가려낼 수 있는 분자 지표가 제시됐다. 한양대학교류마티스병원 배상철 의학석좌교수와 KAIST 의과학대학원 신의철 교수 공동 연구팀은 루푸스 신염 환자의 면역세포를 치료 전후 시간 흐름에 따라 정밀 분석해, 치료에 듣지 않는 환자에서는 ‘제1형 인터페론’ 하위 신호가 치료 후에도 꺼지지 않고 지속된다는 사실을 규명했다. 

이번 연구는 KAIST 김우중 박사(현 중앙대병원 조교수)와 한양대학교구리병원 이혜순 교수가 공동 제1저자로 참여했으며, 류마티스학 분야 세계 최고 권위 국제학술지인 'Annals of the Rheumatic Diseases(IF 24.0)'에 게재됐다[논문 제목: Treatment nonresponders in lupus nephritis characteristically exhibit persistent type I interferon signalling in monocytes: a longitudinal single-cell transcriptomic analysis]. 

루푸스 신염은 SLE 환자의 약 35~60%에서 발생하는 주요 합병증으로, 신장 기능 손상과 직결돼 환자의 예후를 좌우하는 핵심 합병증이지만 상당수 환자가 표준 면역억제 치료에 충분히 반응하지 않는다. 

특히, 치료 효과를 평가하는 대표 지표인 단백뇨와 신장 기능 변화가 실제 면역학적 변화보다 늦게 나타나기 때문에 의료진이 불충분한 치료를 지속하거나 치료 강도를 높일 시점을 놓치기 쉽다는 단점이 있었다. 

연구팀은 한양대학교류마티스병원의 루푸스 환자 코호트(KUDOS)를 활용해 조직검사로 확진된 활동성 루푸스 신염 환자의 혈액 면역세포를 치료 시작 전과 치료 후 3개월, 6개월, 12개월에 걸쳐 반복 채취해 단일세포 RNA 시퀀싱 기법으로 분석했다. 

분석 결과, 여러 면역세포 가운데 단핵구가 치료에 잘 반응한 환자(이하 완전반응군)와 치료에 듣지 않는 환자(이하 불응군)를 가장 뚜렷하게 구분하는 것으로 나타났다. 완전반응군에서는 제1형 인터페론 신호가 치료 후 점차 가라앉은 반면, 불응군에서는 이 신호가 치료에도 불구하고 계속 높게 유지됐다. 

연구팀은 특히 단핵구의 ‘제1형 인터페론 신호’를 혈액에서 가늠하는 구체적인 잣대가 6개의 인터페론 자극 유전자(IRF7, ISG15, LY6E, IFI44, IFI44L, IFI6) 라는 것을 확인했다. 이들 6개 유전자의 발현 수준은 제1형 인터페론 신호의 활성을 압축적으로 보여주는 분자 지표로, 완전반응군에서는 치료 3개월 만에 뚜렷이 감소한 반면 불응군에서는 높게 유지됐다. 

이 신호는 단백뇨 및 전반적인 루푸스 질병 활성도 유의하게 연관됐으며, 특히 그 차이가 기존 임상 지표(단백뇨, 신장 기능)가 변화를 보이기 전인 치료 3개월 시점에 이미 나타났다.

배상철 의학석좌교수는 “이번 연구는 루푸스 신염 환자에서 치료 불응과 관련된 핵심 면역학적 기전을 규명한 연구”라며 “혈액검사를 기반으로 치료 반응이 낮을 것으로 예상되는 환자를 조기에 선별하고, 환자 맞춤형 치료 전략을 수립하는 정밀의료의 기반이 될 것으로 기대한다”라고 말했다. 

[참고] 전신홍반루푸스란[systemic lupus erythematosus(SLE)] ?

주로 20~30대 젊은 여성에게 발생하는 대표적인 류마티스 질환으로, 다수의 유전적 요인과 환경적 인자가 복합적으로 작용하여 면역체계에 이상을 초래하는 자가면역질환이다. 루푸스는 피부, 관절, 뇌, 신장, 심장, 폐 등 신체 어느 부위에서나 발생할 수 있다. 루푸스 신염은 자가항체와 면역복합체가 신장의 사구체에 쌓여 염증을 일으키는 병이며, 단백뇨·혈뇨와 함께 신장 기능을 점차 떨어뜨려 일부 환자에서는 말기 신부전으로 진행할 수 있다. 표준 치료로는 고용량 스테로이드와 마이코페놀레이트 모페틸(MMF) 등 면역억제제가 쓰이지만, 상당수 환자가 충분히 반응하지 않음에도, 치료에 듣지 않는 환자를 조기에 가려내기 어렵다는 한계가 있다. 이번 연구는 루푸스 신염에서 중요한 면역세포의 분자 신호를 밝혀냄으로써, 치료 반응을 조기에 예측하고 맞춤형 치료법 개발에 중요한 기여를 할 것으로 전망된다.