작년 ‘기술수출’ 계약 10조원 돌파...올 20조 기대

[이 기사는 사이언스엠디뉴스 오프라인 창간 17주년 2집 6~7면 입니다]

​올 녹십자, 머크에 2조9천억(고형암 세포치료제) 신약기술 수출
국내 제약기업, 식약처 인증신약 33품목 창출...일부는 글로벌급 
신약 기술수출 한미약품, 2015년 사노피에 5조 192억원 첫 실현

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"신약 창출과 기술수출에 총력을 쏟자. 우리나라의 합성 의약품 중심 제약시장은 수년째 수출을 포함, 20조원을 조금 넘는 선에서 맴돌고 있다. 이에 기술수출 등 진전된 해외 공략이 필요한 상황이다. 이런 가운데 최근 일정 역량을 갖춘 제약사들이 신약 기술 수출에 눈을 돌리고 있다. 그러나 기술 수출은 계약액이 1조원 또는 그 이상이 되어도 대부분은 수년간에 이루어지고, 때론 파기-절반이나 그 이하로 줄어들기 마련이다. 그럼에도 절대적으로 필요한 전략이다. 특히 신약기술 수출은 대한민국 제약의 '글로벌화' 핵심 불쏘시개가 된다는 점에서 제약업계는 적극 나서고 있다.

올 초 GC녹십자랩셀은 신약 기술수출을 발표했다. 미국에 설립한 법인 아티바 바이오테라퓨틱스를 통해 외자 글로벌 제약사인 머크에 총 2조 900억원 규모의 고형암 세포치료제 신약 기술을 수출계약 체결, 약업계에 '희망'을 선물했다. 
  

신약은 후보물질의 발굴→결정에만 수년이 소요된다. 또 어렵게 ‘타깃’을 정했다해도 신약 후보물질은 먼저 동물을 대상으로 효능 시험을 하는 전임상을 해야 한다. 그 다음 찾아낸 이 보석을 조합 또는 다른 적응증으로 연구를 이어나가야 한다. 
  

이런 과정을 거쳐 어느 정도 효과가 확인되면 이후 인체를 대상으로 한 임상1상, 임상2상, 그리고 임상3상을 해야 한다.
  

임상 단계가 올라갈수록 신약 후보물질을 투여해야 할 환자 수도 늘어나고, 비용도 증가할 수 밖에 없다. 그리고 임상3상을 통과하더라도 신약을 시판한 뒤 부작용이 없는지를 살펴한다. 의약품은 시판후 부작용을 체크하는 일종의 임상4상을 거쳐야 하는 것이다, 
  

이렇게 전임상에서 임상1·2·3상 까지는 최소 10년 또는 그 이상이 걸린다. 비용 역시 수천억원에서 1조이상 투입돼야 한다. 그리고 이런 과정을 거치더라도 글로벌 신약의 상용화 확률은 1% 정도 국내도 10%이하 이다.

◆ 한미약품, 한국 신약기술 수출 테이프 끊어 

이처럼 신약 개발은 오랜 기간과 큰 비용이 들어가고, 성공할 확률마저 낮다. 이 때문에 신약 개발은 화이자, 머크, 존슨앤존슨, 베링거인겔하임 같은 규모가 큰 외자 제약사들이 주도하고 있다.
  

우리나라는 신약빈국(貧國)으로 꼽힌다. 이런 가운데서도 한미약품과 유한양행, 보령제약, GC녹십자 등 국내 주요 제약바이오 업체들은 작년까지 총 33개의 국산 신약을 출시, 국내외에서 좋은 ‘성적’을 거두고 있다.
  

그러나 국내 제약바이오 업체들이 신약을 순수 독자적으로 개발하고, 글로벌 제품화 하는데는 현재 수준으로선 너무나 어렵다. 이에 최근들어 신약 기술수출과 이를 외자사 신약과의 ‘병용’에 동참하는 등 다양한 방법으로 벽(薜)을 넘어가고 있다.
  

전임상을 마친 신약 후보물질, 혹은 임상1상을 마치고 어느 정도 검증된 후보물질을 영향력 있는, 조합가능 약물을 보유한 외자 제약사에 기술을 판매하는 방식을 쓰고 있다.
  

대한민국의 신약 기술수출 선두주자는 한미약품. 지난 2015년 프랑스 사노피 아벤티스와 무려 5조 192억원 규모의 표적항암제 기술수출 계약을 체결, 신약 선진국을 놀라게 했다. 이는 당시 국내 제약시장이 20조원을 밑돌았던 점을 감안할 때 한미약품이 체결한 기술수출 규모는 어마어마한 것 이다.
  

한미의 성과는 제네릭 중심인 대한민국 제약·바이오 업체들에게 "세계로-미래로"라는 희망과 자신감의 촉매제가 됐다.
  

이후, 이듬해인 2016년 동아ST는 미국 애브비에 5936억원 규모의 면역항암제 기술수출을 했다. 이듬해엔 제넥신이 중국 아이맙에 6332억원 규모의 면역항암제 기술수출 계약을 체결했다. 2018년엔 유한양행과 인트론바이오, 에이비엘바이오 등이 기술수출을 실현, “우리도 가능하다”는 자신감을 갖기 시작했다.
  

신약 기술수출은 은 '포장지'는 아주 멋지다. 그러나 실폐율도 아주 높다. 한미약품이 독일 베링거인겔하임과 체결한 8224억원 규모의 표적항암제 기술수출은 중도에 해지됐다. 이른바 ‘기술반환’. 베링거인겔하임은 수입한 폐암치료제를 최종검토한 끝에 더이상의 '진전'을 포기했다.
  

이로인해 한미약품은 계약금과 함께 단계별 기술료(마일스톤)을 포함, 계약때 받기로했던 8224억원의 10분의 1도 안 되는 735억원을 받는데 그쳤다.
  

또 작년말 브릿지바이오사가 베링거인겔하임과 체결한 1조 5000억원 규모의 폐섬유증 신약 후보물질의 수출계약도 중도 해지됐다. 브릿지바이오는 임상1상 진행에 따른 마일스톤 약 600억원을 받는데 만족해야 했다.

◇ 기술수출 성과, 계약금-마일스톤-로열티 등 다양

  
신약 기술수출은 ▶계약을 체결하고 받는 ‘계약금’, ▶개발 단계별 성취도에 따라 받는 ‘기술료’와 마일스톤, ▶개발 완료-제품을 팔았을 때 매출액 중 일정 비율을 받는 ‘로열티’ 등이 있다. 기술수출은 발표 당시의 총액이 그 순간 회사로 입금되지 않는 것이다.
  

계약 때 받는것은 적은 액수에 지나지 않는다 만약 임상1상에서 기술수출 계약을 한뒤 2상을 마친 뒤 계약이 해지됐다면 임상을 한 단계 더 진척시킨 만큼의 마일스톤을 추가로 받을 수는 있다.
  

최근 기술수출한 사례에서 액수불문 가장 성공한 것으로 꼽히는 유한양행의 ‘레이저티닙’도 현재까지 계약금 566억원만 받았을 뿐이다. 레이저티닙은 상업화까지 진전됐을 경우, 마일스톤을 포함해 최대 1조 3627억원을 받을 수 있다. 다만 이 역시도 임상을 모두 마친 뒤 신약이 시판으로 가야하는 것 이다.
  

올 들어선 이 글의 앞에서 꼽았든 GC녹십자랩셀 수출 외에 대웅제약, 알테오젠, 나이벡, 제넥신, 이뮨온시아(유한양행 합작사) 등이 기술수출을 발표했다.
  

한국제약바이오협회에 따르면 올해 1분기 신약 기술수출 총액은 4조 3366억원. 지난핸 10조 1488억원을 기록, 10조원 벽을 넘어선바 있다. 약업계는 현재의 흐름으로 볼 때 올해 신약 기술수출은 20조원까지는 ‘계약실현’이 가능 할 것으로 보고있다.

          국가별 바이오의약품 특허 기술력 지수(TS)  (보건산업진흥원)

1)세포 치료제의 경우 프랑스, 캐나다, 네델란드, 영국, 싱가포르 등 일부도 미국 특허를 등록은 하였지만, 피인용 횟수가 아예 없거나, 매우적어 PII 및 TS지수는 0으로 나타나 표에서 제외. 2)기술력 지수 분석은 미국 등록 특허에 나타나는 특허인용 관계를 이용한 분석. 자국인 미국의 지표가 높게도출될 수 있으나, 다른국가의 분석 결과는 객관적 수치로 활용 가능.

◆ 신약 기술수출 최종성공 위한 관리 필수

“FDA CDER 종양학파트 차장대행-종양학연구소 종양내과파트장
 줄리아 비버 박사, 폐암 치료 ‘바이오마커’ 활용 제안 주목 할만”
“조병철 연세암병원 폐암센터장, ‘EGFR’로 레이저티닙(YH25448)
 병용효과 Clinical Cancer Research, Lancet Oncology에 보고”

아무튼 신약기술 수출의 최종 성공을 위해선 끊임없는 노력을 통해 기술이 반환되지 않도록, ‘성과’를 향해 달리고 또 달려야 한다.
  

최근 사례로 우리나라로선 쉽잖은-표본으로 봐도 좋을 외자 신약과 국산신약의 병용 케이스가 있다.
  

얀센은 자체 개발한 이중항암항체 '아미반타맙'에 유한양행으로부터 기술수입한 '렉라자'(성분명 레이저티닙)와 병용, 임상을 활발하게 진행 중이다. 병용으로 최종 성공하면 한국산 신약의 글로벌 상업화 가치도 동반 상승할 것이라는 기대를 할 수 있다.
  

얀센의 '아미반타맙'은 '리브레반트'(Rybrevant)란 제품명으로 최근 미국 FDA(식품의약국)의 신속승인을 획득했다. 상피세포성장인자(EGFR) 엑손(exon)20 변이를 동반한 비소세포폐암(NSCLC)에서 표적항암제로 첫 허가받은 것 이다.
  

FDA는 혈액생검 방식의 가디언트360 CDx 검사(The Guardant360 CDx assay)를 동시 허가했다. 이는 백금기반 항암화학요법 이후 질병진행 소견을 보이는 환자들 중 EGFR 엑손 20 돌연변이 유형을 선별하는 동반진단 검사법으로 활용될 것으로 보인다.
  

이에 대해 FDA의 약물평가연구센터(CDER) 종양학파트 차장대행 겸 종양학연구소 종양내과파트장을 맡고있는 줄리아 비버(Julia Beaver) 박사는 "정밀의학의 발전으로 폐암 분야에서도 바이오마커에 기반한 하위집단의 표적항암치료가 가능해졌다"면서 "이의 승인으로 엑손 20 돌연변이 동반의 비소세포폐암도 표적치료제를 치료 옵션으로 가질 수 있게 됐다"고 말했다.  

'아미반타맙'은 암세포를 증식시키는데 중요 역할을 하는 EGFR(표피생장인자수용체/Epidermal Growth Factor Receptor)과 중간엽상피전이인자(MET)를 동시 타깃해 EGFR 관련 내성 변이와 증폭 등을 억제하는 이중항암항체 이다. 얀센은 바이오의약품허가신청서(BLA) 제출 약 5개월만에 FDA로 부터 가속승인을 받아냈다.

작년 3월 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 가진 동물세포 모델을 대상으로 전임상한 결과와 해당 돌연변이 동반의 비소세포폐암 환자 대상의 1상임상 데이터에 기반, FDA 혁신치료제(BTD)로 지정 받았다. 이 유형의 환자에게 투여할 수 있는 치료제가 없다는 점 때문에 승인 심사 기간이 크게 단축된 것이다.
  

EGFR 엑손 20 삽입 변이는 EGFR과 관련된 폐암 돌연변이 가운데 세번째로 많다. 더 흔하게 발생하는 EGFR 엑손 19 결손 또는 L858R 치환 등의 변이 유형보다 예후가 불량한 것으로 보고되고 있다.
  

EGFR 엑손 20 삽입 변이 환자의 생존기간(중앙값)은 16.2개월(95% CI, 11.1-19.4개월)에 불과한 게 현재의 실정이다.
  

가장 최근의 세계폐암학회(WCLC 2020)때 소개된 CHRYSALIS 1상임상 데이터는 EGFR 엑손 20 변이를 동반한 비소세포폐암 환자 81명에 '아미반타맙'을 투여했을 때 객관적반응률(ORR)은 40%. 종양이 완전 소실반응(CR)이 3명, 크기가 30% 이상 감소하는 부분반응(PR) 도달 환자가 29명이다. 이들 환자의 반응지속기간(중앙값)은 11.1개월(95% CI, 6.9개월-도달하지 않음)이었다.
  

종양이 더이상 커지지 않는 안정형병변에 도달한 39명(48%)까지 포함하면 74%(95% CI, 63%-83%)의 환자가 임상에서 치료혜택을 본 셈이다.
  

당시 전체 생존기간(OS)의 중앙값은 22.8개월(95% CI, 14.6%-NR)였다. 임상 참여 환자의 47%가 6개월간 치료반응이 지속됐고, 47%가 9개월 이상의 추적관찰기간(중앙값) 동안 약물치료를 지속 중 이었다.
  

글로벌 제약계는 '아미반타맙'의 FDA 허가는 유한양행이 기술수출한 '렉라자'의 상업화 가치도 동반 상승할 것으로 보고있다.
  

얀센은 자사 '아미반타맙' 단독요법과는 별개로 수입한 '렉라자'와의 병용요법 개발에도 힘을 쏟고 있다.
  

2019년 9월부터 '아미반타맙' 단독투여 CHRYSALIS 글로벌 1/2임상을 확장, '레이저티닙'과의 병용효과를 들여다 보기 시작했다. 흔한 유형인 EGFR 엑손 19 결손 및 L858R 치환 변이 환자들이 그 대상 이다.
  

'아미반타맙'과 '렉라자(레이저티닙)' 병용요법은 지난해 유럽종양학회(ESMO 2020) 학회에서 시너지 효과로 발표된 바 있다. CHRYSALIS 1b상임상의 중간분석 결과가 발표된 당시의  '렉라자'+'아미반타맙' 병용은 EGFR 엑손 19 결손 또는 L858R 변이를 동반한 비소세포폐암 환자들 가운데 선행치료 예가 없는 환자 그룹(20명)과 '타그리소(AZ)' 복용 후 재발 소견을 보인 환자 그룹(45명) 모두에서 뛰어난 반응률을 보였다.
  

선행치료 경험이 없었던 환자의 경우 전원이 약물치료 7개월만에 객관적 반응률(ORR) 100%에 도달, 의학계로부터 큰 관심을 불러일으켰다. 이에 얀센은 '렉라자'와 '아미반타맙' 병용요법과 '타그리소'(성분명 오시머티닙) 단독요법을 비교하는 MARIPOSA 3상임상과 CHRYSALIS-2 1/1b임상 등 후속연구에 속도를 내고 있다. 얀센의 경영진은 “2023년까지 '렉라자'의 FDA 신약허가신청(NDA)을 완료한다”고 예고한 바 있다.
  

유한양행은 2018년 얀센과의 계약에서 '렉라자'의 글로벌 판권(한국 제외)을 넘기면서 반환 의무가 없는 계약금 5000만달러(약 550억원)를 받은바 있다. '렉라자'와 '아미반타납' 병용요법 관련의 후속 연구로 발전하면서 지난핸 총 1억달러, 우리돈 1조원 이상의 기술료 수익을 챙기게된 것 이다. 유한양행이 '렉라자'의 상업화에 성공할 때까지 받을 수 있는 총액은 최대 12억500만달러, 우리돈 환율 1000원 대 1달러로만 해도 12조원을 벌게되는 셈 이다. 이처럼 기술수출은 결실을 맺으면 국내제약산업 천체를 합한 외환수입이 창출될 수도 있는 것이다.
  

이와 관련, 우리나라 폐암분야에서 국내 최고의 전문가로 손꼽히고, 레이저티닙(유한)의 임상을 주도한 조병철 교수는 ESMO 2020 학회에서 이를 발표했다.
  

조병철 교수는 연세암병원 폐암센터장을 맡고 있다. EGFR 변이 폐암에서 국내 신약인 레이저티닙(YH25448)의 효과를 규명해 Clinical Cancer Research, Lancet Oncology 등 글로벌 주요 저널에 연구 결과를 게재해 세계 의학계로 부터 주목받은 바 있다.
  

레이저티닙은 올 1월 ‘렉라자’라는 제품명으로 우리나라 식약처로부터 품목허가를 받았다.
  

기술 수출은 해당 기술이 그 시점의 ‘최신최고’ 약물’ 이어야 가능하고, 최종 성공하면 국내 제조-영업에서 10년간 벌어들이기도 어려운 ‘이익’을 챙길 수 있는 것 이다.
  

성공하려면 ‘AI’에 축적된 정보를 적극 활용, 개발-제품화의 시간을 최대한 줄여야 한다. 동시에 글로벌 제약사와의 끊임없는 정보교환 등을 통해 그들과 하나가 돼야한다.
  

우리나라의 현대 의학-제약의 역사는 100년도 못된다. 그런데, 200~300년인 미국-영국 등과의 ‘대등’은 불가 이다.
  

현재로선 그들과의 공조가 최선책 이다. 언론은 짧은 지식으로 상황을 ‘제단’하지 말아야 한다. 그같은 제단은 신약 선진국의 지름길을 막는 것 이다.

◆ 유한양행, 항암제 ‘렉라자’ 창출은 최고의 걸작품

본지가 창간 17주년 기념 특집은 부문에서 가장 최근 기술수출과 약물 병용을 통해 해외서 주목 받고있는 유한양행의 '렉라자'가 국내임상도 활발함에 박수를 보낸다.
  

창간 17주년호 에서 이 같이 기술수출과 신약의 임상에 '세밀' 접근하는 것은 대한민국의 신약강국 가능성을 제약사와 의과학자가 공조로 보여주고 있다는 점에서다.
  

주목해볼 것은 대한민국 의학자가 글로벌 임상에 다수 참여한다는 사실이다. 이는 대한민국이 글로벌 그룹의 멤버로 인정 받고 있다는 것이된다.
  

대한민국 의과학자+제약기업+정부기관의 피나는 노력이 빛을 발하고 있는 것 이다.    
  

유한양행은 최근 '렉라자' ASCO의 초록공개 했다. 초점은 타그리소의 내성극복 가능성에 모아지고 있다. 
  

유한양행의 차세대 폐암신약 '렉라자'(성분명 레이저티닙)가 이중항암항체 '아미반타맙'과 병용요법을 통한 시너지효과는 이미 확인된바 있다. 

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▲ 유한양행 중앙연구소, 최근 항암제 렉라자의 기술수출로 세계적인 주목을 받고있다.

아스트라제네카의 '타그리소'(성분명 오시머티닙) 내성 환자에서 36%의 반응률, 이에 병용요법의 치료반응을 알아보기위한 '바이오마커' 연구에도 속도를 내고있다. 타그리소는 한미약품이 자사의 동일적응증 '올리타'가 급여약가를 상대적으로 너무 낮게 받게되자 식약처 허가 받고 급여진입 후 계속생산을 포기한 경쟁약물 이다.
  

미국임상종양학회(ASCO 2021)는 이달(6월)로 예정된 온라인 컨퍼런스에서 한 임상연구의 초록 데이터를 공개한다. 내용은 얀센이 진행 중인 유한의 '렉라자'와 자사 '아미반타맙' 병용연구의 최신 데이터. 이는 작년 유럽종양학회(ESMO 2020) 발표로 세계적인 관심을 받은바 있는 CHRYSALIS 연구의 업데이트.
  

이번 초록은 EGFR 엑손(exon) 19 결손 또는 L858R 변이를 동반한 비소세포폐암(NSCLC) 환자 중 아스트라제네가의 '타그리소' 복용 후 내성이 생긴 환자 45명을 대상으로 먹는약 '렉라자'와 정맥주사(IV) 제형의 얀센 '아미반타맙' 병용치료의 중간분석 결과 소개.
  

3세대 EGFR-TKI '타그리소' 치료 이후의 내성 극복 가능성을 살펴보는 것 이다. 치료 전 채취한 종양 조직에 대해 차세대염기서열분석(NGS)과 순환종양DNA(ctDNA) 검사 등 유전자검사를 시행한 결과도 있다. '렉라자+아미반타맙' 병용의 치료반응을 미리 예측 할 수 있는 바이오마커 확보를 위한 것 이다.
  

초록에서 연구진은 '타그리소' 복용 후 암진행 소견을 보인 환자 45명에게 '렉라자' 240mg과 '아미반타맙' 1050/1400mg을 병용 투여했다.
  

그 결과 완전반응(CR)을 보인 1명과 부분반응(PR)을 보인 15명을 포함, 16명이 종양에 반응(축소의미)을 보였다. 객관적반응률(ORR)로 환산하면 36%(95% CI, 22–51)다. 3명 중 1명꼴로 치료반응을 보인 것 이다.
  

추적관찰 8.2개월(중앙값, 1.0-11.8개월) 시점에 치료를 지속 중인 환자는 20명(44%)으로 집계됐다.      
  

치료반응을 보인 16명 가운데 11명(69%)에게서 치료반응(2.6-9.6개월 이상)이 유지됐고, 반응지속기간(DoR) 중앙값에는 도달하지 않았다. 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 4.9개월(95% CI, 3.7–8.3).
  

임상참여 45명 중 44명과 29명이 각각 ctDNA와 종양 NGS 결과를 제공했다.
  

종양 유전자검사에서 바이오마커 위치가 확인된 환자 17명 중 8명(47%)이 종양반응을 나타낸 것. 나머지 28명 중 '타그리소' 내성 기전이 확인되지 않은 환자가 18명, EGFR/MET 메커니즘에 해당하지 않는 내성 소견 환자가 10명. 바이오마커가 확인된 17명의 PFS 중앙값은 6.7개월(3.4개월-도달하지 않음), 나머지 28명은 4.1개월(1.4-9.5개월)로 유의한 차이를 보이지 않은 것으로 확인된다.
  

면역조직화학검사(IHC) 시행 20명에선 EGFR과 MET 변이에 대한 H스코어 400 이상으로 높게 나타난 10명 중 9명(90%)이 치료반응을 보였다. H스코어 400 미만인 환자의 경우 10명 중 1명이 반응을 보인 것과는 너무나 큰 차이다. 연구진은 현재로선 IHC 기반 접근법으로 '렉라자'와 '아미반타맙' 병용요법의 반응률을 예측할 수 있는 가능성이 높은 것으로 판단하고 있다. 단, 바이오마커의 활용은 추가 연구가 필요하다고 봤다.
  

얀센의 '아미반타맙'과 유한의 '레이저티닙' 병용임상 상세 데이터는 ASCO 2021 학회 둘째날 전이성 비소세포폐암 구두발표 세션에서 확인할 수 있다. 유한양행 주도로 '레이저티닙' 단독요법의 일차치료 가능성을 평가하는 LASER301 3상임상의 책임연구자(PI)를 맡고 있는 조병철 교수(연세암병원 폐암센터장)가 직접 발표한다.
  

얀센 주도의 CHRYSALIS 연구에는 조 교수 외에도 박근칠 교수(삼성서울병원), 이기형 교수(충북대병원), 조은경 교수(가천대길병원), 김동완 교수(서울대병원), 김상위 교수(서울아산병원) 등 국내 폐암 권위자들이 대거 참여하고 있다.