차 의과학대학교 분당차병원(원장 윤상욱) 종양내과 문용화 교수팀(강민실·홍사덕·Mithun Ghosh 박사)이 난소암·유방암 치료의 핵심 축인 PARP(폴리 ADP-리보스 중합효소) 억제제의 내성 기전을 규명하고, 이를 극복할 수 있는 새로운 치료전략을 제시했다. 관련 연구 성과는 국제 저명 학술지에 잇달아 게재됐다.
올라파립으로 대표되는 PARP 억제제는 BRCA1·2 유전자 변이가 있는 난소암과 유방암 환자의 주요 치료제로 사용된다. 그러나 처음부터 약물에 반응하지 않거나 치료 과정에서 내성이 발생하는 사례가 적지 않고, 이를 효과적으로 극복할 수 있는 표준 치료전략도 아직 확립되지 않았다.
문용화 교수팀은 PARP 억제제 내성의 원인을 규명하고 새로운 치료 가능성을 찾기 위해 올라파립 내성 세포주와 환자유래 종양 이종이식(PDTX) 동물모델을 자체 구축했다. 이를 활용해 내성 발생의 분자기전을 분석하고, 서로 다른 기전을 표적으로 하는 병용요법과 신약 후보물질의 효과를 다각도로 연구해왔다.
연구팀은 먼저 올라파립 내성 난소암에서 암세포의 에너지 생산 기능이 과도하게 활성화되고, 이와 함께 DNA 손상 복구 능력이 증가하면서 약물 내성이 발생한다는 새로운 기전을 밝혀냈다.
이어 암세포의 에너지 생산을 억제하는 약물인 릭수미스타트(lixumistat)를 올라파립과 병용한 결과, 암세포의 에너지 생산과 DNA 손상 복구 기능이 동시에 억제되는 것을 확인했다. 특히 처음부터 올라파립에 반응하지 않거나 치료 과정에서 내성이 생긴 환자유래 종양모델에서도 뚜렷한 종양 성장 억제 효과가 나타났다. 이번 연구는 암세포의 에너지 대사 과정인 산화적 인산화(OXPHOS)와 DNA 손상 복구 사이의 연관성을 세계 최초로 규명하고, 두 과정을 동시에 차단하는 병용요법을 통해 올라파립 내성을 극복할 가능성을 전임상 모델에서 제시했다는 점에서 의미가 크다. 연구 결과는 국제학술지 ‘Cell Death & Disease’(2026, IF 12.2)에 게재됐다.[1]
연구팀은 PARP 억제제 내성을 극복하기 위한 또 다른 전략으로 국내 신약 후보물질인 ‘JPI-547’의 가능성도 확인했다.
JPI-547은 난소암과 유방암을 비롯한 BRCA1·2 변이 암을 대상으로 개발 중인 신약 후보물질이다. 기존 PARP 억제제와 달리 PARP1·2뿐 아니라 DNA 복구에 관여하는 탄키라제(tankyrase)까지 동시에 억제해, 항암제로 손상된 암세포가 DNA를 복구하는 과정을 더욱 효과적으로 차단하는 것으로 나타났다.
올라파립에 내성이 생긴 환자유래 종양모델에 JPI-547을 투여한 결과 종양 성장이 다시 억제됐다. 이를 통해 JPI-547이 기존 PARP 억제제에 내성이 생긴 암의 새로운 치료 대안이 될 가능성을 확인했다. 해당 연구는 국제 종양학 학술지 ‘British Journal of Cancer’(2026, IF 7.8)에 게재됐다.[2]
문 교수팀은 이와 함께 올라파립 내성 유방암·난소암 세포에서 전사인자 SOX5가 유의하게 증가한다는 사실을 세계 최초로 확인하고, SOX5가 PARP 억제제 내성을 유발하는 새로운 인자임을 규명했다.
연구 결과 SOX5는 YAP1 단백질과 결합해 DNA 손상 복구에 관여하는 BRCA1과 RAD51 유전자의 발현을 증가시키고, 이를 통해 PARP 억제제 내성을 유도하는 것으로 확인됐다. 실제로 SOX5를 억제하는 siRNA와 올라파립을 함께 투여했을 때 올라파립 단독 투여보다 암세포와 동물모델에서 강한 종양 억제 효과가 나타났다. 또 다수의 난소암 환자 공개 데이터베이스를 분석한 결과, SOX5가 많이 발현된 환자군에서 불량한 예후가 관찰됐다. 이는 SOX5가 PARP 억제제 내성을 극복하기 위한 새로운 치료 표적이 될 수 있음을 뒷받침한다. 해당 연구는 ‘Cell Death & Disease’(2025, IF 12.2)에 게재됐다.[3]
이번 연구들은 문용화 교수팀이 자체 구축한 올라파립 내성 세포주와 환자유래 종양모델을 기반으로 PARP 억제제의 내성 기전을 규명하는 데 그치지 않고, 릭수미스타트 병용요법과 JPI-547, SOX5 표적 치료 등 서로 다른 내성 극복 전략을 연이어 제시했다는 점에서 의미가 있다.
문용화 교수는 “PARP 억제제 내성은 난소암과 유방암 치료 현장에서 시급히 해결해야 할 과제”라며 “이번 연구는 암세포의 대사와 DNA 손상 복구를 동시에 표적하는 병용 전략을 비롯해 새로운 치료 후보물질과 표적의 가능성을 제시했다는 데 의미가 있다”고 말했다. 이어 “앞으로도 자체 구축한 올라파립 내성 전임상 모델을 활용해 SOX5를 비롯한 다양한 내성 관련 표적을 규명하고, 릭수미스타트와 JPI-547 등 치료 후보물질에 대한 후속 연구를 이어가 환자들에게 새로운 치료 기회를 제공할 수 있도록 노력하겠다”고 밝혔다.
2013년 국가지정 연구중심병원으로 선정된 분당차병원은 줄기세포 및 면역세포 치료 기술을 활용한 희귀·난치성 질환을 비롯해 암, 난임, 노화 극복을 위한 다양한 연구를 수행하며 희귀·난치·중증질환 치료제 개발을 선도하고 있다.
