한미약품이 기술 수출한 비소세포암 분야의 신약 '포지오티닙'이 폐암분야 에서 새로운 가능성이 탐색되고 있다.
기술을 수입해간 스펙트럼파마슈티컬즈(Spectrum Pharmaceuticals)는 전임상을 통해 블록버스터 항암제인 '타그리소(오시머티닙)'에서 실패한 케이스에 대해 포지오티닙의 글로벌 임상에 나선다.
이로써 비소세포폐암(NSCLC) 치료제로 '포지오티닙'의 유효성을 평가 중인 2상임상 코호트 연구는 7개로 늘어났고, 신약 가치가 한층 높아졌다는 평가가 나오고 있다.
■ 스펙트럼사, 타그리소 내성 환자에 '포지오티닙' 관해 연구 착수
22일(미국 현지시각) 한미약품의 파트너사인 스펙트럼사는 포지오티닙 관련 ZENITH20 글로벌 2상임상에서 새로운 코호트를 추가했고, 피험자 모집도 시작했다고 밝혔다.
이번에 추가된 코호트는 ▶과거 치료 여부와 관계없이 EGFR 또는 HER2 엑손(exon) 20 삽입 변이를 동반한 비소세포폐암(코호트5) ▶타그리소 복용 후 추가 돌연변이가 발생한 EGFR 양성 비소세포폐암(코호트6) ▶EGFR 또는 HER2 엑손 18-21번 또는 세포외 도메인, 막관통영역 등의 부위에 비전형적 변이가 나타난 비소세포폐암(코호트7) 등 3가지로 ZENITH20의 코호트 연구는 기존의 4개에서 7개로 늘어나게 됐으며 '가능성'은 그만큼 더 높아지게 됐다.
Uniqe Structure Provides Better Binding
▲ 포지오티닙의 분자구조(자료: 스펙트럼 소개)
스펙트럼은 엑손 20번에 돌연변이에 생긴 전임상연구 결과를, 포지오티닙 2상임상의 코호트를 확장키로 했다.
1차 타그리소를 투여받은 이후 내성이 생긴 비소세포폐암 환자 대상으로 치료 효능이 확인될 경우 포지오티닙의 시장가치가 극대화 될 수 있을 것으로 판단하고 있다.
2015년 11월 FDA(미국식품의약국)의 승인을 받은 타그리소는 발매 3년 여만에 아스트라제네카의 간판제품이 됐다.
최초 적응증은 '이레사, 타쎄바' 등 1·2세대 EGFR 티로신키나아제억제제(TKI)로 치료하다가 내성(T790M 변이)이 생긴 비소세포폐암 환자의 2차치료제로 제한됐었다.
그러나 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 1차치료제로의 적응증이 확대되면서 매출이 가파른 성장세를 보였었다.
AZ의 타그리소의 올 1분기 세계시장에서의 총 매출은 6억3000만달러(약 7300억원)로 집계됐다.
주목해 볼 필요가 있는것은 통상 표적항암제는 복용한지 약 1년 뒤부터 내성이 생긴다. 따라서 한미의 포지오티닙이 타그리소 다음 단계의 치료옵션으로 허가된다면 시장수요가 크게 높아질 것이는 전망이 나올 수 있는 것 이다.
제프리 클라크(Jeffrey Clarke) 듀크대학병원 암연구소 의학부 조교수는 "EGFR 돌연변이 포함 비소세포폐암 1차 치료제로 타그리소를 복용한 후 저항성을 갖는 환자들이 증가하는 추세"라고 밝혔다.
이어 그는 "포지오티닙의 비임상연구 최신 결과들을 보면 EGFR 추가 변이가 발생할 때 나타나는 내성메커니즘에 효과를 보일 가능성이 있다"는 요지의 견해를 말했다.
이는 코호트6 연구 결과에 따라 1차 치료제로 타그리소를 복용한 다음 내성이 생긴 환자에게 포지오티닙은 또다른 치료 옵션이 될 수 있다는 설명이다.
■ 포지오티닙 4개 코호트 순항...연내 코호트1 반응률 발표키로
한미약품은 포지오티닙을 2015년 미국 스펙트럼에 기술이전한 pan-HER2의 항암제 이다.
EGFR 변이 비소세포폐암의 약 3~7%를 차지하는 엑손 20번에 DNA 염기서열이 추가되어 발생하는 엑손 20 삽입 변이를 타깃으로 작용한다.
아직까지 엑손 20 변이에 효력을 나타내는 항암제는 없기 때문에 '상업화'에 성공할 경우 시장성이 높다.
스펙트럼사는 포지오티닙 기술수입 계약 후 연구과정에서 유방암과 비소세포폐암 2개 암종에 대한 치료 가능성을 확인했다.
이후 엑손 20번 유전자에 돌연변이가 생긴 고형암으로 범위를 넓혀 다양한 시도를 진행 중이다.
네이처메디신(Nature Medicine)은 지난해 3D 모델링연구의 한 논문에서 포지오티닙은 다른 약물과 달리 크기가 작고 유연성이 뛰어난 구조적 특성으로, 엑손20 돌연변이에 대한 '결합력'이 뛰어남을 확인했다.
▲ ZENITH20 연구의 코호트 구성
ZENITH20은 미국과 캐나다, 유럽 지역 비소세포폐암 환자 대상으로 포지오티닙의 유효성과 안전성, 내약성을 평가하는 오픈라벨 다기관 2상임상.
4EGFR, HER2 엑손 20 변이를 동반한 비소세포폐암 환자를 대상으로 과거치료 여부에 따라 4개 코호트로 세분화, 2017년 10월에 연구에를 시작했다.
비소세포폐암 환자를 ▶과거 치료경험이 있는 EGFR 엑손 20 삽입 변이(코호트1) ▶과거 치료경험이 있는 HER2 엑손 20 삽입 변이 ▶치료 전력이 없는 EGFR 엑손 20 삽입 변이(코호트3) ▶치료한 적이 없는 HER2 엑손 20 삽입 변이 등 4개 코호트로 나눠 포지오티닙 투여반응을 평가하는 방식이다.
코호트 1,2의 목표 피험자수는 174명, 코호트 3,4는 140명 배정됐고, 이번에 추가된 코호트5,6,7의 피험자 규모는 아직 대외 공개되지 않았다.
앞선 ZENITH 20의 기존 코호트연구 4건은 순항 중. 스펙트럼사는 올해 초 코호트1 피험자등록 완료를 밝힌 바 있다.
▲ ZENITH20 연구 중간분석(자료: 스펙트럼사)
올해 4분기 중 코호트1 연구의 일차유효성평가변수인 객관적반응률(ORR) 분석 결과를 공개할 계획. 지난 5월에는 코호트2 피험자 등록을 완료했다, 내년 중반경 탑라인 결과를 발표할 수 있을 것으로 내다봤다.
스펙트럼은 치료 전력이 없는 EGFR 또는 HER2 엑손 20 변이 비소세포폐암 환자 대상의 코호트3,4연구 에서 효능이 확인될 경우, 폐암 1차치료제로 활용될 수 있다는 기대감을 갖고 있다.
올 하반기에는 병용임상과 다양한 종류의 고형암(pan-tumor) 임상도 계획 중인 것으로 이다 스펙트럼이 지난해 세계폐암학회(IASLC 2018)에서 발표한 포지오티닙의 2상임상 중간분석 결과, EGFR 엑손 20 돌연변이 환자 44명의 객관적반응률(ORR)은 43%로 나타났다.
스펙드럼사의 CEO 조 터전(Joe Turgeon)은 엲속 연구와 관련, "ZENITH20은 비소세포폐암 치료제로서 포지오티닙의 잠재력을 입증할 수 있도록 설계된 진취적인 연구"라고 발히고 "환자 등록이 신속하다, 올 4분기 확인 예정인 코호트1 연구 결과를 토대로 FDA 허가를 신청할 계획"라고 일정을 밝히기도 했다.
