가톨릭대학교(총장 최준규) 의생명과학과 남재환 교수 연구팀이 기존 mRNA 백신의 한계로 지적돼 온 간 독성과 부작용을 획기적으로 개선하고 면역 효율을 높인 차세대 mRNA 백신 전달체를 개발했다.
코로나19 팬데믹 당시 세계적으로 주목받은 mRNA 백신은 유전정보를 미세한 지질나노입자(LNP)로 감싸 체내에 주입하는 방식이다. 이 LNP는 이온화 지질, 인지질·헬퍼 지질, 스테롤·콜레스테롤, PEG 지질 등 네 가지 핵심 성분으로 구성되는데, 지금까지의 연구개발은 이온화 지질 하나에 집중돼 왔다. 이로 인해 기존 백신은 접종 후 면역기관인 비장이나 림프절 대신 대부분 간으로 집중되는 구조적 한계가 있었다. 이는 백신의 면역 형성 효율 저하와 간 수치 상승, 염증은 물론, 발열과 근육통 등 부작용의 주된 원인으로 작용했다.
연구팀은 LNP를 구성하는 핵심 지질 성분들을 새롭게 디자인해, 백신 물질이 몸속에서 원하는 면역 장기로 정확히 전달되도록 유도하는 데 성공했다. 이번 연구 성과는 재료과학 분야 세계적 권위지인 ‘Advanced Science (IF=14.1)’에 두 편의 논문으로 연달아 게재되며 탁월한 기술력을 인정받았다.
첫 번째 연구는 지질 성분의 체내 축적을 최소화해 부작용을 줄인 성과다. 연구팀은 인체에 친숙한 비타민 골격을 활용해 이온화 지질의 소수성 꼬리 구조를 최적화하고, 세포 내에서 쉽게 분해되는 ‘이황화 결합’을 도입했다. 영장류(마카크 원숭이) 모델 실험 결과, 새로운 백신 전달체는 기존 대비 세포 독성과 염증성 사이토카인 유도를 현저히 낮추며 백신 접종 후 발생하는 발열과 근육통을 크게 완화하는 안전성을 입증했다.
두 번째 연구는 LNP의 체내 이동 경로를 간에서 비장으로 재설계한 ‘표적 전달’ 기술이다. 연구팀은 분자 동역학(MD) 시뮬레이션을 통해 담즙산 유래 스테롤(CA-20)을 새롭게 설계했다. 이를 적용한 신규 LNP는 기존 콜레스테롤 기반 LNP 대비 간으로 향하는 비중을 획기적으로 줄이는 동시에 면역 세포가 밀집한 비장으로 mRNA를 선택적으로 전달해 강력한 항체 형성과 세포 매개 면역 반응을 이끌어냈다.
가톨릭대 의생명과학과 남재환 교수는 “그동안 mRNA 백신 개발은 단일 지질 성분을 변형하는 데 머물러 있었으나, 이번 두 연구는 네 가지 지질 성분들을 각각 설계 변수로 다루면 백신의 안전성과 목표 장기까지 세밀하게 조절할 수 있다는 점을 입증한 것”이라며 “이러한 설계 원리는 감염병 백신은 물론항암 백신과 면역치료제 개발에도 광범위하게 적용할 수 있다”고 설명했다.
이번 연구 성과는 안전한 지질 설계와 조직 선택적 전달 기술을 결합해 차세대 mRNA 치료제의 안전성과 효율성을 동시에 확보했다는 데 큰 의의가 있다. 향후 mRNA 기술이 단순 감염병 백신을 넘어 차세대 암 치료제나 유전자 치료제 플랫폼으로 확장되는 데 중요한 초석이 될 것으로 기대된다.
이번 연구는 식품의약품안전처의 ‘mRNA 백신 등의 독성평가 기술개발’과 ‘mRNA 기반 신생항원 암백신의 안전성 평가 플랫폼 구축 및 국제협력’ 과제의 지원을 받아 수행됐다. 가톨릭대 화학과 이기연 교수를 비롯해 서울대 의과대학 강병철·윤혜원 교수, 충북대 수의과대학 이상명 교수, 미국 리하이대학교 임원필 교수가 공동 교신저자로 참여해 다학제 융합 연구의 결실을 맺었다.
mRNA 백신은 유전정보를 네 종류의 지질로 이루어진 미세 입자에 담아 전달한다(위). 연구팀은 이 가운데 ① mRNA를 감싸는 이온화 지질의 꼬리 구조를 몸 안에서 잘 분해되도록 바꾸고, ② 입자를 지탱하는 콜레스테롤을 담즙산에서 만든 새 스테롤로 교체했다(가운데). 그 결과 입자의 몸속 분포가 달라져, 간으로 향하던 전달이 크게 줄고 면역이 만들어지는 비장으로 집중됐다(아래).
