루게릭병으로 떨어진 운동기능 개선하는 새 후보물질 찾았다

고려대 안산병원 신경외과 김명지 교수와 고려대 의과대학 융합의학교실 박해철 교수(신약중개연구사업단장), 제브라피쉬 중개의학연구소 서용보 교수 연구팀이 루게릭병 제브라피쉬 동물 모델을 개발하고 새로운 치료 후보물질을 발굴했다.

루게릭병으로 알려진 근위축성측삭경화증(ALS)은 몸의 움직임을 담당하는 운동신경세포가 점차 손상되면서 근력이 떨어지고 마비가 진행되는 퇴행성 신경질환이다. SOD1, C9ORF72, FUS 등 다양한 유전자 변이가 발병과 관련된 것으로 알려져 있으며 질환을 일으키는 원인과 진행 과정이 복잡해 새로운 치료제를 개발하는 데 어려움을 겪고 있다. 

연구팀은 여러 유전자 변이 가운데 비교적 이른 나이에 발병하고 빠르게 진행되는 루게릭병과 관련된 FUS 유전자에 주목했다. 루게릭병을 유발하는 원인 중 하나인 사람의 FUS R521C 변이 유전자를 제브라피쉬의 신경세포에 과발현시키자 성장 초기부터 움직임이 줄고 신경세포 손상과 관련된 산화스트레스가 증가했다. 이후 실제 운동 신경세포의 손상도 나타나는 등 루게릭병의 주요 특징이 재현됐다. 

연구팀은 제브라피쉬의 운동능력을 지표로 약 300개의 생리활성 물질을 탐색했다. FUS 변이 유전자 과발현 제브라피쉬의 감소한 운동능력을 30% 이상 증가시키면서 통계적으로 유의한 효과를 보인 물질을 선별한 결과, 트리벤질아민(Tribenzylamine·TBA)이 후보물질로 확인됐다. 

서용보 교수는 “추가 실험에서도 TBA를 투여한 FUS 변이 유전자 과발현 제브라피쉬는 운동능력이 정상 대조군에 가까운 수준으로 개선됐다”며 “신경세포 손상과 관련된 활성산소종(ROS) 수치도 유의하게 감소하는 것으로 나타났다”고 설명했다.

 연구팀은 TBA 투여 후 나타나는 생물학적 변화도 분석했다. 그 결과 신경 활동과 면역 반응, 대사 등에 관여하는 유전자들의 발현이 달라졌으며 특히 성호르몬 생성과 신호 전달에 관련된 변화가 확인됐다. 

FUS 변이 유전자 과발현 제브라피쉬에서 낮아졌던 에스트로겐과 프로게스테론 계열 호르몬 수치는 TBA 투여 후 정상군과 비슷한 수준으로 증가했다. 반면 에스트로겐 수용체의 작용을 차단해 관련 신호를 억제하자 TBA에 의한 기능 회복 효과가 감소했다. 연구팀은 이를 바탕으로 성호르몬 신호가 루게릭병에서 TBA에 의한 운동기능 개선에 일부 관여할 가능성을 제시했다. 

김명지 교수는 “이번 연구를 통해 TBA가 FUS 변이로 나타난 운동기능 저하와 산화스트레스를 완화할 가능성을 확인했다”며 “아직 초기 단계의 연구로 정확한 작용기전을 규명하고 다양한 루게릭병 동물 모델에서 효과를 검증하는 후속 연구가 필요하다”고 말했다. 

박해철 교수는 “신약 개발 초기에는 많은 물질 가운데 실제 치료 가능성이 있는 후보 물질을 얼마나 효율적으로 찾아내느냐가 중요하다”며 “이번에 구축한 제브라피쉬 모델은 루게릭병의 주요 특징이 다른 동물 모델보다 비교적 빠르게 나타나고 대량의 약물 스크리닝이 가능하기 때문에 유망한 치료 후보물질을 선별하는 연구에 활용도가 높을 것”이라고 말했다. 

이번 연구 결과는 국제학술지 『Biomedicine & Pharmacotherapy』에 게재됐다. 논문 제목은 ‘FUS-driven zebrafish model of ALS identifies tribenzylamine as a candidate modulator of ALS-associated pathology’이다.