국립암센터(원장 양한광) 연구진이 한국인 담도계암 환자 172명을 대상으로 유전적 원인을 분석한 결과, 환자 7명 중 1명에서 유전성 암과 관련된 생식세포 병원성 변이가 확인됐다. 특히 이들 중 상당수는 암 가족력이 없는 것으로 나타나, 가족력이 뚜렷하지 않은 환자에서도 유전자 검사의 필요성이 제기됐다.
담도암, 담낭암과 같은 담도계암은 조기 진단이 어렵고 예후가 좋지 않은 암으로, 국내 발생률이 서구 국가보다 높은 것으로 알려져 있다. 그러나 한국인 담도계암 환자를 대상으로 유전적 소인을 확인하기 위한 생식세포 유전자 변이와 임상적 의미를 체계적으로 분석한 연구는 부족했다.
국립암센터 간담도췌장암센터 박상재 교수와 진단검사의학과 공선영 교수 연구팀은 국내 5개 의료기관에서 수집한 간내담관암 환자 83명과 담낭암 환자 89명 총 172명의 혈액에서 전장엑솜염기서열분석(Whole-Exome Sequencing, WES)을 시행하고, 유전성 암 관련 유전자 210개를 분석했다.
분석 결과, 전체 환자 172명 중 24명(14.0%)에서 생식세포 병원성 또는 병원성 가능성 변이가 확인됐다. 이 가운데 18명(75.0%)은 DNA 손상 복구에 관여하는 유전자 변이를 가지고 있었으며, BRCA2, ATM, MSH2, PMS2, PALB2, CHEK2 유전자 등이 포함됐다.
특히 생식세포 병원성 또는 병원성 가능성 변이가 확인된 24명 중 15명(62.5%)은 암 가족력이 없는 것으로 나타났다. 이는 가족력이 뚜렷하지 않은 환자에서도 유전성 암 관련 변이가 발견될 수 있어, 가족력만으로 유전자 검사 대상을 판단하는 데 한계가 있고 가족력이 없는 환자도 검사 대상에 포함할 필요가 있음을 시사했다.
또한 연구팀은 한국, 중국, 일본, 미국에서 수행된 담도계암 연구 9건의 자료를 추가로 비교·분석했다. 총 4,018명의 환자 자료를 비교한 결과, PMS2 병원성 변이가 한국인 환자군에서 상대적으로 높은 빈도로 나타나 향후 후속 연구와 추가 검증이 필요함을 제시했다.
박상재 국립암센터 간담도췌장암센터 교수는 “생식세포 유전자 검사는 일부 환자에서 추가적인 종양검사나 유전자 기반 임상시험 가능성을 검토하는 단서가 될 수 있다”며 “향후 생식세포와 종양 유전체를 함께 분석해 유전자 변이와 실제 치료 반응과의 연관성을 규명할 필요가 있다”고 말했다.
공선영 국립암센터 진단검사의학과 교수는 “담도계암은 아직 유전자 검사가 보편적으로 시행되고 있지 않다”며 “이번 연구가 담도계암 환자의 유전적 특성을 이해하고, 유전성 암 관련 변이의 임상적 의미를 살펴보는 데 참고자료가 되기를 기대한다”고 말했다.
한편 이번 연구는 국립암센터를 비롯해 한양대학교 구리병원, 연세대학교 의과대학, 삼성서울병원, 서울아산병원 연구진이 함께 수행했다. 장준하 국립암센터국제암대학원대학교 대학원생과 박종은 한양대학교 구리병원 진단검사의학과 교수가 공동 제1저자로 참여했다. 연구 결과는 대한암학회 학술지인 『Cancer Research and Treatment』(IF 4.2)에 ‘Prevalence and potential clinical relevance of germline pathogenic variants in Korean biliary tract cancer’라는 제목으로 지난 7월 온라인 게재됐다.
〈용어설명〉
- 담도계암(BTC, Biliary Tract Cancer): 간에서 만들어진 담즙이 이동하거나 저장되는 담도와 담낭에 발생하는 암을 통칭
- 간내담관암(ICC, Intrahepatic Cholangiocarcinoma): 간 안쪽에 위치한 담관에서 발생하는 암
- 담낭암(GBC, Gallbladder Cancer): 담즙을 저장하는 담낭에 발생하는 암
- 생식세포 변이(Germline Variant): 부모로부터 물려받아 태어날 때부터 몸의 대부분 세포에 존재하는 유전자 변이로, 일부 변이는 본인과 가족의 암 발생 위험에 영향을 줄 수 있음
- 병원성 또는 병원성 가능성 변이(PV/LPV, Pathogenic/Likely Pathogenic Variant): 질병 발생에 원인이 되거나 원인이 될 가능성이 높다고 판단된 유전자 변이
- 전장엑솜염기서열분석(WES, Whole-Exome Sequencing): 사람의 전체 유전체 중 단백질을 만드는 정보를 담은 엑손 영역을 한꺼번에 분석하는 유전자검사 방법
- DNA 손상 복구(DDR, DNA Damage Repair): 세포의 DNA에 생긴 손상을 찾아 고치는 과정으로, 관련 유전자의 기능이 떨어지면 암 발생 위험이 높아질 수 있음
- 불일치 복구 결함(dMMR, Deficient Mismatch Repair): DNA가 복제될 때 생긴 잘못된 염기쌍을 교정하는 기능이 손상된 상태
- 고빈도 현미부수체 불안정성(MSI-H, Microsatellite Instability-High): DNA 불일치 복구 기능이 저하되면서 짧게 반복되는 DNA 구간에 많은 오류가 축적된 상태로, 일부 암에서는 면역항암제 치료 여부를 판단하는 바이오마커로 활용
- PARP 억제제(Poly[ADP-ribose] Polymerase Inhibitor): 손상된 DNA의 복구를 방해해 암세포의 사멸을 유도하는 표적치료제로, 일부 BRCA1/2 또는 관련 유전자 변이를 가진 암에서 활용되거나 임상시험 중임
